靶向阿尔茨海默病中的蛋白错误折叠：分子伴侣的新兴作用 - 认知障碍

靶向阿尔茨海默病中的蛋白错误折叠：分子伴侣的新兴作用Targeting protein misfolding in Alzheimer’s disease: The emerging role of molecular chaperones - ScienceDirect

环球医讯 / 认知障碍来源：www.sciencedirect.com法国 - 英语2025-10-21 12:58:31 - 阅读时长3分钟 - 1163字

本文系统综述了阿尔茨海默病中蛋白错误折叠与聚集的核心机制，重点阐述热休克蛋白等分子伴侣在维持蛋白质稳态中的关键作用。研究表明β-淀粉样蛋白和过度磷酸化tau蛋白的异常聚集会破坏神经元功能并加速疾病进展，而分子伴侣系统（如HSP70/HSP40、HSP90）可通过辅助蛋白质正确折叠、阻止毒性聚集及促进清除来缓解病理状态。尽管基于分子伴侣的疗法（包括小分子药物、基因治疗及自噬调节剂）展现出治疗潜力，但阿尔茨海默病的复杂病理机制和现有疾病模型的局限性，仍使临床转化面临重大挑战，亟需通过高通量筛选和组学技术加速新型治疗策略的开发。

研究亮点

•蛋白错误折叠与聚集对阿尔茨海默病进展的关键影响
•环境与细胞内触发因素（分子机制）对错误折叠的调控作用
•分子伴侣系统对病理状态的缓解效应
•HSP70/HSP40、HSP90、HSP27、HSP100等分子伴侣在识别与转运机制中的核心功能
•线粒体功能障碍导致的能量失衡与活性氧产生

摘要

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，以认知能力下降和错误折叠蛋白（包括β-淀粉样蛋白及过度磷酸化tau蛋白）的累积为特征，这些异常蛋白会损害神经元功能并促进细胞死亡。错误折叠蛋白通过形成毒性聚集体破坏蛋白质稳态，从而加剧疾病进展。热休克蛋白等分子伴侣通过辅助蛋白质正确折叠、阻止聚集以及促进错误折叠蛋白清除，积极维持蛋白质稳态。分子伴侣系统的功能障碍直接参与阿尔茨海默病的发病机制，使其成为极具前景的治疗靶点。近期研究探索了基于分子伴侣的干预策略，包括小分子化合物、基因疗法以及自噬和蛋白酶体降解调节剂，旨在恢复蛋白质平衡。高通量筛选与组学技术的进步加速了潜在分子伴侣调节剂的鉴定。然而，阿尔茨海默病的复杂病理特性及现有疾病模型的不足，导致临床前研究成果难以成功转化为有效临床治疗。本综述深入剖析了蛋白错误折叠与分子伴侣功能障碍在阿尔茨海默病中的作用机制，评估了新兴治疗策略，并重点分析了当前临床试验进展，旨在衔接分子机制与转化医学机遇，推动新型阿尔茨海默病疗法的研发。