摘要
目的 评估制药行业向神经科医生支付费用的普遍性及其规模，并确定支付与多发性硬化症（MS）药物处方之间的关联性。
设计 回顾性观察性研究。
背景 数据来源包括2015-2019年美国联邦医保D部分数据库中神经科医生开具MS药物的处方数据，以及美国联邦医保和联邦医疗补助服务中心的公开支付数据。
参与者 7401名在2015-2019年间为联邦医保受益人开具MS药物的神经科医生。
主要评估指标 主要结果为医生年度处方中某公司生产药物的比例。使用广义线性混合模型评估支付的存在及规模与处方行为的关联性，并分析处方量与支付可能性及支付金额的关系。
结果 在7401名神经科医生中，5809人（78.5%）在2015-2019年间共收到1.636亿美元支付。每位医生的中位支付金额为779美元（四分位距188-2587美元），其中1.557亿美元（95.2%）流向支付接收量前10%的医生。处方量越大，接受任何类型支付的可能性越高，特别是咨询费、非咨询费用（如演讲）及差旅住宿（p<0.001）。对于支付接收者，金额与处方量呈正相关（p<0.001）。收到支付者开具支付公司药物的可能性更高（比值比OR 1.13，95%置信区间CI 1.11-1.15），其中非咨询服务的影响最大（OR 1.53，95% CI 1.44-1.62）。支付金额越大（OR分别为1.10、1.26、1.29、1.50对应50、500、1000、5000美元）、持续时间越长（OR 1.12至1.78对应1-5年）及最近支付（OR 1.03至1.34对应4年前至同年支付）均与处方可能性增加相关。
结论 接近80%的MS药物处方医生收到行业支付，处方量越大者更易获得支付。支付接收者更倾向于开具支付公司药物，且关联性随金额、持续时间和最近支付增强。
引言
多发性硬化症（MS）是导致年轻成年人神经功能障碍的主要原因，通常需由专科神经科医生终生使用免疫调节药物治疗。一旦建立治疗方案，医生极少主动更换药物，除非患者临床反应发生变化。目前多家公司生产疾病修饰疗法（DMTs）药物，包括新上市的专利药和老旧药物的仿制药。专利药价格昂贵，美国每名DMT使用者的年均成本达5.7万至9.3万美元。MS药物成为联邦医保最大的神经类药物支出，尽管占总索赔比例较小。此外，美国少数医生开具了大部分MS处方，这一市场特征创造了高度竞争环境。
此前研究表明行业支付与医生处方增加相关，但尚未聚焦于MS药物这类竞争性市场。本研究旨在表征MS药物市场行业支付特征，并评估支付与处方行为的关联性。
方法
数据来源
使用2015-2019年美国联邦医保公开支付平台数据，按支付类型分类为研究支付、股权及投资利益和一般支付。聚焦于面向医生的市场推广支付，排除非医生、学术医疗中心及机构接收的支付。
将公开支付数据与联邦医保D部分处方数据关联，使用国家提供者识别码（NPI）和药物名称匹配。未分析联邦医保B部分覆盖的医生自用药物处方。研究期间选择2015-2019年以避免新冠疫情影响。
研究人群
纳入2015-2019年连续开具MS DMTs的神经科医生。若医生某年开具至少11张处方即纳入分析。共纳入10家公司生产的20种DMTs。次要分析按疗效分为中效和高效DMTs。
主要评估指标
主要终点为医生年度处方中某公司药物占比，计算方式为某公司处方数除以医生总处方数。处方定义为所有新处方和续方，与既往研究一致。对缺失处方（<11次）采用三种替代方法填补以验证结果稳健性。
统计分析
支付与处方的关联性
使用广义线性混合模型（二项分布，logit链接），包含时间一阶自回归相关结构，分析支付与同年处方的关联。构建四个模型：
- 是否接受某公司支付
- 四分类：仅该公司、该公司及竞争者、仅竞争者、无支付
- 六种支付类型（餐饮、差旅、咨询等）
- 支付总金额
所有模型包含竞争公司支付金额协变量，因接受某公司支付者可能更易接收竞争者支付。
支付持续时间和近期性与2019年处方的关联
分析支付持续时间（1-5年）和最近支付年份（2015-2019）与2019年处方的关联，使用分类变量评估。模型包含2015-2019年累计竞争公司支付金额、接收年数和最近支付时间协变量。
结果
神经科医生接受支付特征
2015-2019年，7401名神经科医生中5809人（78.5%）接受至少一家公司支付，4999人（67.5%）接受两家以上公司支付。总支付626,290笔，金额1.636亿美元，中位数779美元。支付前10%医生获得95.2%（1.557亿美元）总额。赛诺菲（Aubagio和Lemtrada生产商）支付最多（7130万美元，覆盖4183人，56.5%），百健（Avonex等）覆盖最多医生（4898人，66.2%）。非咨询费占比最高（1.084亿美元，66.3%），中位支付54,610美元。餐饮相关支付涉及最多医生（5623人，76%）和支付笔数（512,052笔）。
处方量与支付的关系
支付接收者年度处方量显著高于未支付者（p<0.001）。支付类型中，非咨询服务与处方量关联最强（OR 6.22），餐饮最弱（OR 3.54）。支付金额随处方量增加而升高。
支付与公司药物占比的关联
总体而言，接受支付医生开具某公司药物的可能性更高（OR 1.13）。细分支付来源显示，仅接受某公司支付者（OR 1.09）及同时接受该公司和竞争者支付者（OR 1.06）均更倾向开具该公司药物，而仅接受竞争者支付者倾向降低（OR 0.96）。支付类型中，非咨询服务影响最大（OR 1.53），教育影响最小（OR 0.97）。支付金额与处方呈剂量反应关系：50美元（OR 1.10）、500美元（OR 1.26）、1000美元（OR 1.29）、5000美元（OR 1.50）。
支付持续时间与近期性的影响
连续1-5年支付者的处方倾向持续增强（OR 1.12至1.78）。2015-2019年间，最近支付年份越近（2015至2019），2019年处方可能性越高（OR 1.03至1.34）。
药物疗效分层分析
支付与中效药物处方关联更强（OR 1.22），与高效药物关联较弱（OR 1.07，p<0.001交互作用）。
处方比例估算
接受支付医生开具支付公司药物的比例为15.5%（95% CI 15.2%-15.7%），未支付者为13.9%。支付金额（50至5000美元）对应比例从15.0%升至19.2%。持续5年支付者处方比例达27.4%，仅2019年支付者达22.2%。
讨论
本研究揭示三大发现：1）近80%处方医生接受至少一家公司支付，三分之二接受多家支付；2）处方量与接受支付可能性强相关，尤以咨询费、非咨询服务及差旅费显著；3）支付与处方倾向呈剂量反应关系，支付金额越大、持续时间越长、近期支付影响越强。这些发现引发对医药行业过度促销及其对患者处方影响的担忧。
研究发现MS药物处方医生普遍接受行业支付，且高处方量医生被重点支付。竞争公司支付者更倾向开具支付公司药物，表明不积极营销可能使企业处于竞争劣势。支付与处方的剂量反应关系提示不存在支付"阈值"，与抗凝药和糖尿病药物研究结果一致。
MS药物高昂费用尤其值得关注。2017-2019年MS药物导致339亿美元超额医疗支出，构成联邦医保最大神经类药物支出。2006-2016年联邦医保数据显示患者自付费用增长7倍，政府支出增长10倍。激进营销是否助推费用上涨仍是未解之谜。
MS治疗决策常需复杂临床判断。初始治疗选择或复发患者换药决策均涉及风险权衡。例如，单发脱髓鞘事件的治疗需权衡复发风险与患者偏好。初始使用高活性DMT可降低复发风险，但增加副作用风险。识别"无应答者"的困难使换药决策复杂化。
行业支付影响处方模式的问题在其他领域也有报道。肾癌、肺癌等药物研究显示连续三年接受支付者更倾向开具支付公司药物。格拉替雷药物研究显示与品牌药生产商有财务关系者更少使用仿制药。这些发现延伸到高值医疗器械领域。
《医师支付阳光法案》推动支付透明化，但透明化是否缓解利益冲突仍存疑。多项政策建议主动限制而非仅披露支付，包括限制药企代表接触医生、规范非研究支付。当前支付分类描述宽泛（如"非咨询服务"），难以区分合法补偿（如临床试验委员会）与促销目的支付。多数建议侧重医生自我监管，未解决机构层面问题。
限制
本研究存在以下限制：1）仅分析D部分处方药，未涵盖医生自用药物；2）未考虑非医生或学术机构对处方的影响；3）无法评估处方合理性；4）观察性研究存在未测量混杂因素，如高处方量医生更易参加行业会议；5）新冠疫情后数据未分析；6）支付细节不透明难以评估合理性；7）企业结构对营销影响未明确；8）处方决策的其他因素（指南、保险政策等）难以量化。
【全文结束】
