免疫细胞（如自然杀伤细胞和细胞毒性T细胞）通过短合成mRNA激活，这种mRNA与ZC3H12D受体结合并被运输到细胞核，诱导GZMB分子的表达，GZMB是肿瘤杀伤活性的关键分子。来源：信州大学医学院Sachie Hiratsuka教授
癌症转移，即癌症扩散到多个器官，是导致癌症相关死亡的主要原因。一旦癌症扩散到多个器官，传统的治疗方法如手术、放疗和化疗的效果会大大降低。信州大学医学院的科学家们开发了一种合成mRNA，当注射后，可以重新激活免疫系统，使其能够识别并攻击转移中的癌细胞。这一突破可能带来新的疗法，提高癌症患者的生存率。
癌症仍然是全球主要的健康挑战之一，病例数量持续上升。转移——癌细胞从原发肿瘤扩散到远端器官的过程——是成功治疗的最大障碍，占大多数癌症相关死亡的原因。这个过程非常复杂，涉及癌细胞、免疫成分和周围组织。
癌细胞使用复杂的策略抑制免疫系统并在体内扩散。例如，负责攻击肿瘤的免疫细胞，如自然杀伤细胞（NK细胞）和细胞毒性T淋巴细胞（CTLs），被重新编程以创造一个免疫抑制环境，使身体更难以抵抗。此外，这些细胞常常变得功能失调或耗尽，失去有效杀死癌细胞的能力。
由信州大学医学院的Sachie Hiratsuka教授和竹下武志副教授以及岐阜大学的上野吉人教授领导的研究团队开发了一种合成信使RNA（s-mRNA），能够激活免疫细胞以对抗这种抑制。这种mRNA可以通过静脉注射进入体内，增强对转移性癌细胞的免疫反应。
这些发现于2025年2月25日在《自然通讯》杂志在线发表，可能为新的抗癌疗法铺平道路。“这项研究介绍了一种有希望的方法来预防肿瘤转移。如果进一步发展，它可能会提高癌症患者的生存率。”竹下博士说。
携带人类肿瘤细胞和人类免疫细胞的免疫缺陷小鼠展示了肺部的肿瘤转移。这种肿瘤转移可以通过短合成mRNA注射来防止，因为它们激活了免疫细胞以杀死肿瘤细胞。来源：信州大学医学院Sachie Hiratsuka教授
研究人员基于他们在小鼠肺部发现的全长IL1β-mRNA设计了这种s-mRNA，这种mRNA在转移发生前就已存在。这种mRNA通过与NK细胞上的RNA结合蛋白ZC3H12D结合来激活免疫细胞。然而，天然的IL1β-mRNA不稳定，由于RNase（分解RNA分子的酶）的作用而迅速降解。
为了增加稳定性，研究人员设计了一种较短的合成IL1β-mRNA，保留了结合ZC3H12D受体所必需的免疫刺激序列。他们还对mRNA进行了化学修饰，以保护其免受RNase的降解，使其在小鼠和人血清中保持完整长达48小时。
当通过静脉注射时，mRNA与NK细胞和CTLs结合并进入细胞核，在那里触发GZMB分子的产生，GZMB是肿瘤杀伤活性的关键分子。重要的是，这一过程不会引起细胞因子风暴，这是一种有害的免疫系统过度反应。
为了评估其有效性，研究人员将s-mRNA注射到携带肿瘤的小鼠体内，模拟原发肿瘤的转移。这些小鼠被植入乳腺癌（E0771）和结肠癌（MC-38）细胞以创建原发肿瘤，并将癌细胞注入血液以刺激转移。令人惊讶的是，只需三次小剂量的s-mRNA（每次低至1 μg）通过尾静脉注射，就能显著减少肺部的转移细胞数量。
重要的是，免疫细胞在mRNA给药后的几天内仍保持其抗肿瘤能力。在模拟手术后转移的小鼠模型中，切除原发肿瘤后，接受sIL1β-mRNA治疗的小鼠在给药21天后，转移灶的数量明显少于对照组。
这种mRNA在用于人类患者方面也显示出潜力。当将其注射到从结肠癌患者体内提取的衰弱免疫细胞中时，s-mRNA重新激活了这些细胞，使其能够杀死70%的癌细胞。即使在接受抗癌药物治疗或多发性癌症的患者中，这种治疗也比已知刺激免疫细胞的细胞因子IL-12更有效。此外，mRNA治疗还可以与其他疗法（如抗PD1抗体）结合使用，以进一步改善治疗效果。
由于其安全性、易于给药和对转移性细胞的有效性，这种治疗为传统癌症疗法常常无效的情况提供了希望。“s-mRNA治疗的一个关键优势是它可以多次给药，而不会引起不必要的炎症副作用。”Hiratsuka教授说。这一突破可能带来新的独立或联合现有疗法的治疗方法，显著提高转移性癌症患者的生存率。
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