作者：Erin Frick，纽约州立大学奥尔巴尼分校
编辑：Gaby Clark，审阅：Robert Egan
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图形摘要。来源：《细胞化学生物学》(2025)。DOI: 10.1016/j.chembiol.2025.09.004
纽约州立大学奥尔巴尼分校与纽约大学格罗斯曼医学院的研究人员发现了一种方法，可阻断已知导致糖尿病患者慢性炎症及伤口愈合受损的关键细胞通路。这一突破有望为从源头阻止1型和2型糖尿病的有害影响提供全新治疗选择。
在最新研究中，团队成功识别并开发出一种小分子药物，用于破坏糖尿病并发症的主要诱因——细胞内连锁反应。研究成果已于本月早些时候发表，并荣登《细胞化学生物学》杂志封面。
“当前糖尿病治疗主要聚焦于延缓疾病进展，却未能解决导致并发症的潜在炎症问题，”联合资深作者、奥尔巴尼大学化学系及RNA研究所教授Alexander Shekhtman指出，“我们的发现指向了未来治疗糖尿病的可行新路径。这些结果将为开发适用于两种糖尿病的疗法奠定基础，并助力设计出可评估新治疗在活体动物中效果的监测标记物。”
截至2021年，美国超3800万人（占总人口11%以上）患有糖尿病。现有疗法虽能帮助患者管理血糖，但尚无药物专门针对该疾病的标志性炎症反应——这种炎症会引发全身性病理并发症。研究团队开发的新型小分子化合物RAGE406R有望填补这一空白。
“Shekhtman表示：“RAGE406R作用于一个我们尚未完全理解的重要通路。未来，我计划结合经典结构与分子生物学方法，以及团队自主研发的细胞内核磁共振技术，阐明调控该通路的机制。我们还将与临床团队合作，推进药物开发进程，加速RAGE406R的市场化。”
作用机制
糖尿病患者体内会积累一种名为“晚期糖基化终末产物”的有害分子，广泛分布于全身组织。这些分子激活细胞表面的“晚期糖基化终末产物受体”（RAGE），进而触发细胞内名为“Diaphanous-1”（DIAPH1）的分子结构。DIAPH1通常支持正常细胞功能，但过度刺激时会引发慢性炎症，导致心血管疾病及伤口愈合不良等问题。
研究团队运用结构生物学技术构建模型，解析RAGE受体激活DIAPH1的机制，成功定位DIAPH1上促进该通路的结合位点。
“本项目中，我通过核磁共振与荧光光谱技术筛选百余种分子，甄选出最能结合并抑制糖尿病炎症通路的分子结构，最终确定RAGE406R，”奥尔巴尼大学化学系三年级博士生、联合主要作者Parastou Nazarian解释道，“该分子通过占据RAGE受体上DIAPH1的常规结合位点发挥作用。阻断此连接后，炎症触发机制即被中止。我们通过化学与生物学方法结合识别出的分子结构，在缓解慢性炎症方面展现出巨大潜力。”
临床疗效验证
该分子在人体细胞与小鼠实验中均表现显著效果。RAGE406R大幅降低了1型糖尿病患者血液样本中人体细胞的关键炎症信使水平，同时加速了2型糖尿病小鼠的伤口愈合进程并减轻炎症反应。
这些发现证实，RAGE406R不仅能控制慢性糖尿病并发症，还可提供特定生物标志物，用于未来临床试验中监测药物疗效。
“目前尚无疗法能解决糖尿病并发症的根本原因。我们的研究表明，RAGE406R可通过阻断RAGE的细胞内作用实现治疗，而非单纯降低血糖，”联合资深作者、纽约大学格罗斯曼医学院内分泌学Dr. Iven Young讲席教授Ann Marie Schmidt博士强调，“若经后续人体试验验证，该化合物有望填补治疗空白——尤其是当前多数药物仅适用于2型糖尿病的局限。”
更多信息： Gregory G. Theophall等，《小分子拮抗剂抑制RAGE介导的formin DIAPH1激活及人巨噬细胞炎症》，《细胞化学生物学》(2025)。DOI: 10.1016/j.chembiol.2025.09.004
期刊信息： 《细胞化学生物学》
由纽约州立大学奥尔巴尼分校提供
引用： Chemists design candidate drug against diabetes (2025, October 29)
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