在2025年11月9日至12日于美国德克萨斯州圣安东尼奥举行的AAPS PharmSci 360会议上，龙沙公司化学制造控制及生物利用度增强部门副主管科里·布鲁姆博士发表了题为《从常规到复杂化合物的无定形固体分散体开发》的演讲。以下是布鲁姆博士对会议核心观点的详细阐述。
选择适当的药物递送技术对解决低溶解度化合物问题有多重要？
当前，具有低溶解度或低生物利用度的化合物已成为药物研发的常态，约90%的临床前候选化合物存在生物利用度挑战。这源于更多具有复杂特性的新化学实体进入研发管线。对于小型新兴生物制药企业而言，药物开发早期阶段的低溶解度问题带来重大挑战。因此，及早选择正确的制剂和工艺策略至关重要，这将最大化化合物通过临床试验并实现商业化生产成功的可能性。优化的制剂和工艺可简化开发流程，而低效方案可能导致开发周期延长、流程复杂化甚至不必要的失败。
您推荐哪些制剂和工艺开发方法？
从临床前阶段到商业化，为增强生物利用度而谨慎选择合适技术对开发项目至关重要。我们基于目标产品概况、药物特性、历史项目经验、技术地图和吸收建模等输入，建立科学的技术选择流程。首先运用计算机模拟工具预测特定化合物特性对性能的影响，并通过关键理化性质测量指导技术选择。随后分析目标产品概况以确定剂量、药代动力学特征等目标。接着使用生物模型工具定义问题并评估溶解度、溶出速率和渗透性，例如通过基于生理的药代动力学模型评估吸收障碍（如溶解速率、溶解度或渗透性）。配方师可利用吸收建模解读现有制剂的体内数据，或基于体外数据建立预测体内性能的框架。这些模型还能预测特定配方属性（如无定形固体分散体）中不同药物组分对吸收的贡献。通过上述流程，我们可与药物开发者协作选择最优制剂方案，并通过体外测试和体内验证进行优化。
为何无定形固体分散体适用范围如此广泛？
无定形固体分散体（ASD）能为具有广泛特性（包括亲脂性、熔点和pKa值）的化合物提供最佳性能和稳定性。通过将活性药物成分（API）从晶格中释放并添加增溶辅料，ASD可使药物溶解度较结晶态API提升最高10倍。这些改进促进药物在胃肠道液体中溶解，优化进入血液循环的药量。生物利用度的提升有望通过减少血浆暴露差异、降低所需剂量以及减轻食物摄入和特定患者群体胃肠道状况的影响来改善患者治疗效果。
ASD可通过热熔挤出（HME）或喷雾干燥实现生物利用度增强。选择技术时需考虑API特性和开发阶段：HME具有工艺理解成熟、占地面积小、连续操作和易于放大的优势，能提升单元操作灵活性，实现相对较低的制造成本和更具商业可行性的工艺流程；作为无溶剂工艺，HME还可消除溶剂杂质担忧并支持可持续发展。喷雾干燥分散法则适用于更广泛的API和分散聚合物，因其将API与辅料溶解于挥发性有机溶剂中处理，且无需熔化API避免生产过程中的过热暴露，同时可缩小规模以支持小剂量API的配方筛选。
针对复杂化合物，喷雾干燥分散工艺有哪些最佳实践？
复杂化合物在优选挥发性溶剂中溶解度低，且在生产过程中易结晶。对此类化合物，必须制定从临床前到商业化生产的完整路线图以提升生物利用度，包括基于目标产品概况采用分阶段配方开发策略。药物制造商可运用全系列喷雾干燥设备支持从可行性评估到临床研究及商业化的全流程。
实施过程中需重点考虑：采用温度调节或加工助剂等特殊工艺改进可实现难制备化合物的生产；早期开发阶段评估关键工艺变量并将其转化为全规模开发，有助于避免试错方法，节省时间、资金和API用量。
这些方法如何节省时间和材料？
药物开发初期重点在于实现最佳性能并快速推进临床试验。随着药物进入后期临床试验和商业化阶段，成本、生产效率和可持续性日益重要。与提供多种制剂技术且具备丰富放大经验和应对技术物流风险能力的合同开发与制造组织（CDMO）合作，对选择最佳开发策略至关重要。这种协作有助于早期确立有效稳定的制剂，降低临床管线后期因昂贵延误或需重新配方带来的风险。
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