在这次采访中，Atlantia Clinical Trials公司的CEO和联合创始人Andrea Doolan描述了一项将视频胶囊内镜技术整合到益生菌研究中的案例研究。Andrea解释了非甾体抗炎药（NSAIDs）与受试者微生物群变化之间的联系，并探讨了这一影响的重要性，随后详细介绍了临床试验的具体内容。
该临床试验的目的是研究益生菌菌株能否减轻或逆转低剂量长期使用NSAIDs引起的健康志愿者小肠黏膜组织退化情况，通过视频胶囊内镜进行评估。研究结果经过评估后，得出了对未来该领域发展的一些结论。
请概述非甾体抗炎药如何与微生物群变化相关联
非甾体抗炎药（NSAIDs）在全球范围内被广泛使用，既作为处方药也作为非处方药。然而，低剂量的NSAIDs与胃肠道损伤有关。活细菌以益生菌的形式配制，可能提供一种安全的替代方案，以预防或至少减少NSAIDs（如阿司匹林）的副作用。鉴于这种有害的组成变化以及对黏液和内皮组织的直接影响，这可能会增加NSAIDs在关节病中的风险。
目前临床试验的赞助商假设，针对微生物组宿主相互作用的干预可能是一种有吸引力的预防策略。这项临床试验是临床开发计划中的首次试验，旨在将一种含有选定菌株的产品推向市场，该产品能够减轻或逆转NSAIDs引起的小肠损伤、胃肠道症状和NSAIDs使用者的症状。
赞助商选择菌株的基础是某些双歧杆菌的抗炎特性以及实验前临床证据表明双歧杆菌在NSAIDs相关观察中的作用，以及未公开的前临床筛选数据。试验概述了建立一个临床模型来评估ASA给药后小肠损伤的定量和时间解析诱导。益生菌细菌已经显示出对肠炎的潜在治疗效果，而赞助商是一家世界一流的创新公司，专注于将治疗方法推向市场。
他们之前进行了多次体外筛选试验，以表征约200种不同的菌株。基于其体外特性选择了五种菌株。然后在结肠炎包裹模型中测试了这五种菌株，最终为本研究选择了其中一种菌株。赞助商需要一位经验丰富的研究伙伴，能够评估小肠黏膜组织的退化情况。然而，为了克服伦理负担，他们需要一种侵入性较小的方法。
临床试验的主要目标是什么？
主要目标是研究益生菌菌株能否减轻或逆转低剂量长期使用NSAIDs引起的健康志愿者小肠黏膜组织退化情况，通过视频胶囊内镜进行评估。
此外，另一个目标是研究益生菌菌株能否减轻或逆转低剂量长期使用NSAIDs引起的胃肠道症状，通过溃疡数量的曲线下面积（AUC）和胃肠症状评分量表（GSRS）的疼痛症状得分的AUC进行评估。研究共施用益生菌菌株和低剂量长期NSAIDs对血液和粪便样本中多种肠道屏障功能生物标志物变化的影响也很重要。
此外，还建立了一个临床挑战模型，以研究益生菌菌株减轻或逆转健康人胃肠道退化的能力。
什么是胶囊内镜，它在这里是如何使用的？
退化是由一种常用的化学物质诱导的，该化学物质对小肠具有已知的退化效应。对于主要终点，我们使用了胶囊内镜检查来评估小肠损伤。胶囊内镜已在《美国胃肠内镜学会》的技术状态评估报告中进行了审查，现已成为评估胃肠道出血的金标准——其使用指征正在不断扩大。目前的用途包括探索和监测肠道病理学，如克罗恩病、息肉、小肠恶性肿瘤和药物引起的黏膜损伤。
胶囊内镜通常是一种安全且耐受性良好的程序。Atlantia在管理这些技术方面拥有一支高度专业的团队，在进行试验时非常适合赞助商。该试验是一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照、两臂平行组试验，涉及健康的成年志愿者。研究了每日摄入益生菌菌株或安慰剂与每日300毫克阿司匹林共同服用的效果。该试验按照现行版本的《赫尔辛基宣言》和国际协调会议良好临床实践指南进行。
试验的持续时间和设计是什么？受试者的要求是什么？
试验包括两周的导入期，随后是六周的干预期，在此期间同时给予益生菌或安慰剂和NSAIDs。六周后，再给予两周的益生菌或安慰剂，以研究益生菌在长期使用NSAIDs后的肠道愈合潜力。受试者总共参与了10周的试验，包括导入期。
在整个试验过程中，受试者被要求保持其习惯性的生活方式，包括饮食、体育活动和睡眠习惯。从筛查访视开始直至研究结束，不允许摄入益生菌产品以及含有益生菌的食物和食品补充剂。通过视频胶囊内镜以及粪便和血液样本中的间接生物标志物评估小肠黏膜退化情况。
受试者还填写了胃肠症状评分量表问卷，评估胃肠道症状和疼痛。每位受试者在八周干预期间进行了六次视频胶囊内镜检查。胶囊内镜被认为是一种相关且可接受的方法，用于评估由低剂量阿司匹林引起的轻度和重度肠道损伤，测量方法为曲线下面积。
2017年7月至10月期间，共有109名受试者接受了资格筛查，其中75名被纳入并随机分组。在75名随机分组的受试者中，有9名在干预期间退出，因此总共获得了66名受试者的疗效数据；活性组35名，安慰剂组31名。两组在基线参数上总体相似，包括性别分布、年龄、BMI和血压。两种药物和试验产品的依从性在两组中都非常高。
试验的重要发现是什么？
这项临床试验达到了其主要终点，在八周干预期间，Bif195组的VCE捕获的AUC评分显著低于安慰剂组。
此外，试验还达到了次要终点，即在干预期间通过VCE捕获的溃疡数量AUC显著降低。其他次要终点未达到统计学显著性，除了粪便钙卫蛋白在治疗组显著低于安慰剂组。
阿司匹林和试验产品总体上都得到了受试者的良好耐受。在安全性分析数据集中，共有22名不同受试者报告了32起不良事件。Bif195组报告了12起不良事件，安慰剂组报告了20起。没有不良事件与Bif摄入有关，而根据首席研究员的评估，共有10起不良事件被认为与阿司匹林摄入有关。两个干预组之间与阿司匹林相关的不良事件数量没有差异。
所有粪便样本的DNA测序显示，Bif195组受试者的粪便样本中双歧杆菌短双歧杆菌的数量在随机分组后有所增加，而安慰剂组则没有，这证实了试验产品的依从性。
Bif195干预并未导致特定微生物分类群丰度的显著变化，也没有导致整体微生物组组成的显著变化。血清PGE2和TXB2浓度在阿司匹林摄入期间显著下降，并在最后两周的恢复期内恢复到基线水平。Bif195干预对这些数据集没有显著影响。
这些发现可以得出什么结论？
试验结果表明，Bif195在健康志愿者中对六周阿司匹林挑战引起的小肠损伤提供了显著且客观可验证的保护。Bif195对NSAIDs相关小肠损伤的有效性可能部分归因于NSAIDs相关小肠损伤与NSAIDs相关胃病之间的发病机制差异，其中酸和胃蛋白酶是NSAIDs胃病的主要腔内攻击因子，而胆汁和细菌则是NSAIDs关节病的腔内因素。
尽管在实验动物中的前期研究令人鼓舞，但先前的人类试验中关于惩罚性益生菌在NSAIDs关节病中的应用结果并不一致。某些双歧杆菌菌株已知可以加强肠道上皮层，并调节局部免疫炎症反应，还可以与潜在的细菌攻击因子竞争。
双歧杆菌介导的小肠上皮损伤保护的分子细节目前正在研究中，其中一个候选者是与纤毛相关的蛋白质tadE，它在口服摄入双歧杆菌短双歧杆菌后对宿主结肠上皮细胞产生增殖效应。
这似乎是所有双歧杆菌短双歧杆菌的一个特征，支持了本试验中所选菌株的选择。试验的主要和第一个次要疗效标准均已达到，从而突显了Bif195共治疗在未来预防策略中的潜力，特别是对于因长期使用阿司匹林而出现隐性或明显小肠关节病的不断增长的人群。
尽管以前的研究描述了NSAIDs引起的胃部损伤，但我们认为这是第一次记录阿司匹林引起的以及逆转小肠损伤的详细时间解析动力学的试验。
该数据集显示，在六周的每日阿司匹林摄入期间，通过VCE观察到的损伤逐渐增加，并在两周的恢复期内部分恢复到基线水平。此外，小肠触觉分层清楚地表明，阿司匹林引起的关节病主要是局部现象。这一部位与Bif195干预对溃疡的主要影响位置相吻合，进一步突显了该菌株保护性干预的潜力。
该试验对更广泛的领域有何影响？
在本试验中采用连续胶囊内镜检查的策略使我们能够在动态环境中获得所需的敏感性，以便在这种环境中观察到显著效果，其中损伤形成和愈合同时存在。因此，它代表了一种比通常采用的干预前后试验设计更为优越和更敏感的评估形式。
有趣的是，粪便微生物组分析显示，变化仅限于Bif195组中总短双歧杆菌群体的显著增加。这些数据进一步证明，就微生物干预策略而言，靶向微生物组可以在不引起整体微生物群体结构重大改变的情况下具有临床疗效。我们的六周阿司匹林挑战模型在GSRS问卷和损伤生物标志物（包括血液中的IFFA和粪便中的钙卫蛋白）中产生了轻微反应。
在本试验中密切监测不良事件表明，每日口服Bif195是安全的，且无副作用。还需要进一步的临床试验来测试该菌株在其他环境和其他人群中的临床意义，例如慢性阿司匹林使用者。
尽管令人鼓舞，但目前的临床试验在转化为现实生活临床设置方面存在局限性。在健康志愿者中进行的概念验证短期挑战依赖于高于通常用于初级心血管疾病预防的阿司匹林剂量。然而，所使用的剂量在市场上可以随时购买。
值得注意的是，最近的一份报告建议，当前的心脏保护剂量阿司匹林可能不足，并建议基于每公斤体重的毫克数进行剂量调整。由于我们采用了AUC方法，并将六个不同访视点的数据拟合成曲线，因此无法为仅有基线数据的退出受试者进行数据插补。因此，我们必须承认，需要长期干预临床试验来确认Bif195在更大规模的慢性阿司匹林使用者人群中（服用较低剂量用于心血管疾病预防）是否具有长期临床疗效。
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