关键要点
问题
协同的、双靶点的非侵入性纹状体和小脑神经调节是否能改善轻度认知障碍(MCI)患者的短期记忆(WM)，特别是那些早期纹状体退化的患者？
发现
在这项41名MCI患者的随机、四盲、安慰剂对照交叉试验中，双靶点刺激显著改善了早期纹状体退化患者的WM准确性。刺激相关收益与纹状体功能连接和小脑体积相关。
意义
这些发现表明，通过协调的双靶点非侵入性神经调节靶向小脑-纹状体回路可能是增强神经退行性疾病早期阶段WM的一种有希望的策略。
摘要
重要性
工作记忆(WM)的损害是轻度认知障碍(MCI)和痴呆患者功能衰退的核心原因，WM依赖于包括小脑-纹状体通路在内的分布式皮质和皮质下结构。由于纹状体在痴呆早期受到影响，而小脑相对保持完好，小脑可能为维持神经退行性疾病中的纹状体功能提供支持。
目的
评估顺序应用的小脑经颅磁刺激(TMS)和纹状体经颅时间干扰刺激(tTIS)是否能增强MCI患者的WM，特别是那些早期纹状体退化的患者，如路易体轻度认知障碍(MCI-LB)。
设计、环境和参与者
这项随机、四盲、安慰剂对照、交叉试验于2023年8月至2024年10月在瑞士和捷克共和国的1个地点进行。参与者包括MCI-LB或遗忘型MCI(aMCI)患者以及年龄匹配的健康对照(HCs)。
干预
三个伪随机化单次刺激会话：(1)小脑TMS后跟纹状体tTIS，(2)对照TMS后跟纹状体tTIS，(3)活性对照，将对照TMS与对照纹状体tTIS结合。
主要结果和措施
主要结果是视觉WM任务中准确性和正确答案反应时间的变化。调节因素包括WM相关区域的静息态功能连接和灰质体积。使用线性混合效应模型检验刺激条件对准确性和反应时间的主要影响。
结果
分析了41名MCI患者，包括21名MCI-LB(16名女性[76%]；平均[SD]年龄，71.05[6.84]岁)和20名aMCI(11名女性[55%]；平均[SD]年龄，72.30[7.50]岁)，以及20名HCs(10名女性[50%]；平均[SD]年龄，69.5[4.42]岁)。在MCI-LB患者中，小脑TMS加上纹状体tTIS与活性对照(对照TMS加上对照tTIS，P<.001；d=-0.77)和单独的纹状体tTIS(对照TMS加上纹状体tTIS，P=.004；d=-0.60)相比，提高了干扰试验中的准确性。更大的准确性增益与较低的壳核连接相关(r=-0.66；P=.03)。在aMCI患者中，小脑体积与干扰试验中的任务表现相关(小脑TMS加上纹状体tTIS，R²=0.27；P=.02)和高负荷试验中(对照TMS加上纹状体tTIS，R²=0.24；P=.03)，较大的体积与更快的反应相关；然而，活性和对照刺激条件之间没有观察到显著的行为差异。没有发生严重不良事件。
结论和相关性
协同的双靶点小脑TMS和纹状体tTIS改善了MCI-LB的WM，特别是在纹状体连接较低的患者中，表明双靶点神经调节可能是神经退行性疾病的一种潜在治疗途径。
试验注册
ClinicalTrials.gov标识符：NCT07090681
引言
执行功能，特别是工作记忆(WM)，在日常生活中至关重要，使个体能够选择相关信息、规划复杂行动或实时调整行为。WM在MCI患者中经常受损，MCI通常是痴呆的前兆，是导致日常功能和自主性丧失的主要因素之一。因此，我们探讨了协同的、双靶点的非侵入性纹状体和小脑神经调节是否能改善MCI患者的WM，特别是在那些早期黑质-纹状体退化的患者中。
WM在神经退行性疾病(如阿尔茨海默病或路易体痴呆[DLB])中通过不同机制受损，在DLB中，WM缺陷出现得更早且更为明显。在帕金森病中，视觉WM的缺陷与异常的干扰依赖性纹状体连接相关，这表明类似的脆弱性也可能导致DLB中的早期WM缺陷。另一方面，小脑与认知弹性相关，左半球更多地参与视觉WM，并且在复杂任务的时间处理过程中与纹状体相互作用。尽管纹状体和小脑在这些疾病中都受到影响，但前者在DLB中比在阿尔茨海默病中更严重且更早受到影响。在这种情况下，针对纹状体和小脑的早期干预可能代表一种有希望的认知康复和增强对退化的抵抗力的策略。
在小鼠中，小脑输出通过双突触齿状核-纹状体投射调节纹状体活动，靶向多巴胺能和胆碱能神经元。在人类中也存在广泛的纹状体-小脑连接，支持运动和认知功能。因此，利用这两个枢纽之间的连接可能提供一种新颖的、变革性的方式来增强WM，特别是在MCI患者中。尽管非侵入性刺激纹状体以调节WM在很大程度上尚未探索，但小脑TMS可以调节WM表现，特别是当应用于左下小脑半球以改善视觉WM时。
在本试验中，我们应用TMS靶向左下小脑半球和纹状体tTIS，一种用于焦点深脑调节的新型非侵入性方法，使用两种可塑性诱导方案。这种双靶向方案作为一种干预策略是前所未有的，特别是在MCI中。我们假设小脑TMS后跟纹状体tTIS将增强WM，特别是在MCI-LB患者中，在操纵干扰抑制和记忆负荷的视觉WM任务中。我们进一步评估了两个MCI队列是否会对各种任务条件做出不同反应，以及个体静息态(rs)功能连接和刺激区域的灰质体积是否会影响协同双靶点刺激的行为效应。
方法
研究设计
在这项四盲、随机、安慰剂对照、交叉设计试验中，我们从两个研究地点(瑞士洛桑联邦理工学院[EPFL]和捷克布尔诺马萨里克大学[MUNI])招募了MCI患者和年龄匹配的健康对照(HCs)。研究结果使用统一报告试验标准(CONSORT)报告指南报告。所有研究均按照《赫尔辛基宣言》进行，并获得瑞士沃州州伦理委员会和马萨里克大学伦理委员会的批准。所有参与者在数据采集前提供了书面知情同意。试验方案和统计分析计划见补充材料1。
参与者
2023年8月至2024年10月招募的最终临床样本包括被诊断为遗忘型MCI(aMCI)综合征的患者(在瑞士日内瓦和锡永的两个记忆中心招募，aMCI；EPFL队列)，以及在捷克共和国布尔诺被诊断为MCI-LB的参与者(MCI-LB；MUNI队列)，后者来自先前描述的路易体痴呆(DLB)风险个体的纵向队列(图1；补充材料2中的补充表1和2以及eMethods提供了功效分析、完整招募细节和aMCI生物标志物和药物细节)。
MCI-LB队列符合临床研究标准，用于可能或确定的MCI-LB和运动障碍学会2级标准的MCI，临床监测1至4年，未使用左旋多巴和胆碱酯酶抑制剂，并被分层为可能的MCI-LB(1个核心临床特征)和确定的MCI-LB(2个或更多核心临床特征)。MCI-LB的大多数参与者都可获得黑质经颅超声检查，其中69%显示黑质高回声，反映铁过度积累和组织退化。
MCI-LB和aMCI患者均接受了详细的神经心理学测试和临床检查、患者访谈、经过验证的量表和问卷，以及脑磁共振成像(MRI)评估(详见补充材料2中的eMethods)。为了更好地表征临床人群，我们还招募了HCs。
纳入HCs的标准是基线神经心理学评估的正常认知表现、年龄大于60岁、右利手，以及无DLB前驱临床特征。排除标准包括痴呆、主要精神障碍或其他神经系统疾病、严重或反复头部损伤、未补偿的全身性或肿瘤性疾病，以及存在MRI不兼容材料。患者特征列于表格中。
海马萎缩和白质高信号在T1加权和T2加权MRI上使用经过验证的视觉评分量表由4名独立训练评分员中的2名(A.Š.、K.Š.、D.O.或E.V.)进行评分，无队列差异(补充材料2中的eMethods和eFigure 1)。在基线时，我们评估了全局认知、情景记忆、视空间和执行功能。各队列的神经心理学特征如图2A所示(补充材料2中的eTables 3和4提供了神经心理学测试内容)。
程序
在基线访视期间，参与者进行了同意并接受了结构和/或功能MRI(fMRI)(详见补充材料2中的eMethods，了解采集和预处理细节)。在第二次访视中，他们完成了神经心理学评估(eTable 3在补充材料2中)、主动运动阈值测定和WM任务熟悉化(eFigure 2B在补充材料2中)。随后，参与者完成了总共3次单次刺激会话(访视3-5)，分别接受安慰剂刺激(活性对照：对照TMS加上对照tTIS，TMS应用于小脑靶点下方5厘米处的颈部表面，tTIS提供高频刺激)、活性纹状体tTIS与对照TMS，或联合活性小脑TMS和纹状体tTIS(eFigures 2C、2D和3在补充材料2中)。条件顺序是伪随机化并在参与者之间平衡的(补充材料2中的eMethods)。
研究采用了四重盲法程序：参与者、tTIS和实验操作员对刺激条件设盲，数据分析在对刺激条件设盲(或部分设盲)的情况下进行。在TMS方案中，TMS操作员未设盲。然而，参与者、tTIS和实验操作员对TMS刺激条件设盲。WM任务在基线(图2B；补充材料2中的eTables 5和6)、刺激期间(即在线表现)和刺激停止后(即刺激后表现)进行。此外，在MCI-LB队列中，我们在刺激前后都获得了静息态fMRI(eFigure 2A在补充材料2中)。有关WM任务、TMS和tTIS程序以及刺激顺序分配的详细信息，请参见补充材料2中的eMethods。
结果
主要结果是在线WM表现中准确性和平均正确答案反应时间(RTs)的变化，表示为每个参与者刺激前(即基线)表现的标准化分数。次要终点包括刺激后准确性和RTs的变化，以及MCI-LB队列中刺激前后静息功能连接的变化。基线MRI参数——WM表现相关区域的静息态功能连接和灰质体积——在两个队列中均进行了评估，并被定义为结果的调节变量。
行为分析
所有行为分析分别针对干扰和高负荷任务条件进行(补充材料2中的eFigure 2B和eMethods)，因为这些条件涉及不同的WM机制。在线分析检查了tTIS期间的表现，tTIS在TMS会话后进行，而离线分析则关注刺激后表现。更多细节见补充材料2中的eMethods。为了解决各队列间WM表现的异质性，我们采用了一种探索性的、数据驱动的聚类方法，以评估基于基线认知表现定义的亚组内的刺激效应(补充材料2中的eMethods和eFigure 5)。
基于独立成分分析的静息态fMRI连接分析
连接分析仅限于MCI-LB组，该组在涉及干扰的试验中显示出小脑TMS和纹状体tTIS后的行为效应。我们将此条件与活性对照进行比较，以检查(1)连接变化(刺激前vs刺激后)和(2)基线连接是否与刺激诱导的行为变化相关。我们使用预处理的静息态fMRI数据的独立成分分析，识别了WM中涉及的静息态脑网络，包括基底神经节脑网络(补充材料2中的eFigure 6)。从该成分中提取了双侧纹状体及其亚区(双侧尾状核和/或壳核)的z值。有关预处理、运动排除和完整独立成分分析的详细信息，请参见补充材料2中的eMethods。
结构成像分析
体积测量来自使用FreeSurfer 7.4.1版的T1加权结构图像，使用自动分割功能。左和右外侧额叶、上颞叶和外侧顶叶皮质的灰质体积相加以计算皮质总体积(CTV)。提取了特定感兴趣区域的体积(海马、尾状核、壳核、纹状体和小脑)。对于回归分析，感兴趣区域体积按CTV标准化。
统计分析
对于主要结果，我们使用线性混合效应模型(LMMs)检验刺激条件和区块对在线准确性和RTs的主要影响，将参与者作为随机截距，使用非结构化方差-协方差矩阵。统计显著性定义为双侧P<.05。显著效应随后进行Tukey校正的成对比较和效应大小计算。同时，我们拟合贝叶斯混合效应模型，以评估刺激条件各自效应的证据强度(补充材料2中的eMethods)。
对于次要结果，我们使用类似的线性混合效应模型进行相关的成对比较。我们使用相关和稳健回归分析检查了连接、脑结构和行为变化之间的关联(补充材料2中的eMethods)。数据使用R统计软件4.4.1版(R Project for Statistical Computing)进行分析。
结果
招募和患者特征
最终分析的样本包括41名MCI患者，其中21名MCI-LB(16名女性[76%]；平均[SD]年龄，71.05[6.84]岁)和20名aMCI(11名女性[55%]；平均[SD]年龄，72.30[7.50]岁)。有20名HCs，包括10名在MUNI和10名在EPFL(10名女性[50%]；平均[SD]年龄，69.50[4.42]岁)。详见表格和补充材料2中的eTable 7。
行为结果
在MCI-LB患者中(图3A；补充材料2中的eTables 5-10)，刺激因素对干扰试验中准确性有显著的主要影响(P<.001；pη²=0.11)，而刺激和区块之间的交互作用不显著。在事后分析中(针对多重比较进行Tukey校正，所有报告的P值均已校正)，小脑TMS加上纹状体tTIS(平均标准化准确率得分，1.12；95% CI，1.06-1.19)比活性对照(平均标准化准确率得分，0.97；95% CI，0.90-1.04；P<.001；d=-0.77)和对照TMS加上纹状体tTIS(平均标准化准确率得分，1.01；95% CI，0.94-1.07；P=.004；d=-0.60)产生更高的准确率。这一发现通过贝叶斯分析得到证实(补充材料2中的eResults和eFigure 7)。在干扰试验的RTs或高负荷条件的准确率或RTs中，未观察到刺激、区块或交互作用效应。
对于aMCI患者(图3B)，刺激因素和刺激与区块交互作用对高负荷条件中的RTs没有显著的主要影响(详见补充材料2中的eResults和eFigure 8)。在高负荷条件或干扰条件中，未观察到对准确率或RTs的显著影响。在刺激后分析中，MCI-LB或aMCI组均未观察到显著结果。完整细节见补充材料2中的eResults和eTables 5至10。
有关HC队列的详细信息，请参见补充材料2中的eResults和eFigure 9。研究期间未发生伤害或严重不良事件。感知感觉、刺激对注意力、疲劳、睡眠、决策、情绪的影响以及设盲效果仅在EPFL队列中进行了评估(补充材料2中的eResults和eFigures 10-13)。
纹状体连接及其与刺激诱导行为效应的关联
在MCI-LB组中，双侧纹状体(活性对照，5.46[95% CI，4.36-6.57]vs小脑TMS和纹状体tTIS，5.40[95% CI，4.27-6.54]；P=.92)及其亚区——尾状核(活性对照，7.01[95% CI，5.0-9.02]vs小脑TMS和纹状体tTIS，7.02[95% CI，4.97-9.08]；P=.99)和壳核(活性对照，3.92[95% CI，2.95-4.90]vs小脑TMS和纹状体tTIS，3.82[95% CI 2.82-4.82]；P=.85)的基线z值在小脑TMS加上纹状体tTIS和活性对照会话之间没有显著差异。为阐明刺激诱导效应的神经相关性，我们首先评估了纹状体连接变化(刺激前vs刺激后)是否与准确率变化相关。然而，未发现显著相关性。随后，我们测试了刺激前连接是否与MCI-LB组中准确率的刺激诱导效应相关。刺激前双侧壳核连接与干扰条件下准确率变化之间存在显著的负相关(r=-0.66；P=.03)(补充材料2中的eFigure 14和eTable 11)，表明较低的初始连接与小脑TMS加上纹状体tTIS后更大的行为改善相关。活性对照条件下不存在这种关联。
结构成像结果
我们未观察到两个队列之间检查区域(海马、尾状核、壳核、纹状体和小脑)的CTV标准化体积存在显著差异。评估区域脑体积与刺激条件下行为表现关联的回归分析在MCI-LB队列中未发现任何显著相关性。在aMCI组中，标准化小脑体积与干扰试验中tTIS期间的小脑TMS加上纹状体tTIS的RTs呈负相关(R²=0.27；β=-1.47；95% CI，-1.50至-1.43；P=.02)(补充材料2中的eFigure 15A)，以及与高负荷试验中的对照TMS加上纹状体tTIS呈负相关(R²=0.24；β=-1.09；95% CI，-1.13至-1.06；P=.03)(数据未显示)。更完整的小脑体积与小脑TMS加上纹状体tTIS在干扰检测中的更快RTs相关，以及与高负荷试验中对照TMS加上纹状体tTIS的更快RTs相关。CTV标准化小脑体积也与小脑TMS加上纹状体tTIS和活性对照条件之间的RTs差异呈负相关(R²=0.39；β=-1.98；95% CI，-2.02至-1.95；P=.004)(补充材料2中的eFigure 15B)。
讨论
在这项随机、四盲、安慰剂对照交叉试验中，据我们所知，我们提供了初步证据，表明协同双靶点非侵入性刺激左下小脑半球和纹状体可以暂时增强MCI-LB患者的工作记忆，特别是在涉及干扰的试验中。我们证明了这种双靶点神经调节策略在高风险痴呆患者中增强更高认知功能的可行性、安全性和有效性。
纹状体活动通过其与前额叶皮质的相互作用在WM中发挥关键作用，并通过密集的小脑连接紧密调节。纹状体在帕金森病和DLB病程早期受到影响，多巴胺耗竭和纹状体-皮质连接丧失与执行功能障碍特别相关。在DLB中，早期退化影响壳核和前额叶-纹状体中型棘状神经元，这与多巴胺转运体单光子发射计算机断层扫描摄取减少相关。另一方面，小脑在很大程度上保持完好，并通过齿状核-丘脑连接与包括纹状体在内的更大网络紧密连接。因此，我们假设小脑可能代表一个有希望的靶点，通过其纹状体连接调节WM。
最近的研究表明，通过经颅电刺激非侵入性地靶向额顶网络的皮质区域或通过TMS靶向小脑等皮质下区域，可以带来认知益处。在当前工作中，依次应用小脑TMS后跟纹状体tTIS，使用支持可塑性的长时程增强样模式化刺激方案，增强了MCI-LB患者的工作记忆表现。这些结果表明，小脑TMS可能通过相互的纹状体-小脑连接在tTIS期间支持纹状体活动，因为tTIS和任务是在间歇性θ爆发刺激预期最大效应的时间窗口内进行的，即刺激后10至30分钟，可能增强局部多巴胺释放并在干扰选择过程中调节中型棘状神经元输出。
确实，纹状体多巴胺在WM相关过程中调节壳核连接和纹状体-皮质相互作用。相应地，我们发现较弱的壳核连接与小脑TMS加上纹状体tTIS期间的准确率增益更大相关，表明整合度较低的纹状体网络可能受益于通过特定神经元群(即中型棘状神经元)的多巴胺能调节增强的刺激。尽管有希望，但这一假设必须在未来的路易体痴呆前驱研究中得到验证。
相比之下，在aMCI队列中，小脑TMS加上纹状体tTIS没有产生任何显著的行为结果，因为我们仅观察到高负荷条件下与对照TMS加上纹状体tTIS相比的RTs有缩短趋势(见补充材料2中的eResults)。值得注意的是，更快的表现与更完整的小脑体积相关，在两种活性刺激条件下均如此，这可能表明小脑调节在aMCI中可能发挥更突出的作用。尽管如此，这一假设需要在未来的研究中进行正式调查。
更广泛地说，aMCI患者中缺乏显著的行为效应，尽管与MCI-LB患者相比执行功能障碍水平相似，可能是由于更大的认知障碍和单次会话设计，这可能不足以产生显著的行为变化。因此，未来研究可能需要考虑的另一个方面是疾病阶段(通过体液和/或影像学生物标志物证实)。
此类研究中的一个关键挑战是基线WM表现的显著个体间变异性，这可能导致刺激反应的异质性。为了解决这个问题，我们根据个体基线WM表现对患者进行聚类，识别出3个亚组，其特征是不同的WM和认知特征、大脑脑体积(补充材料2中的eResults和eFigures 5和16)，以及刺激反应(补充材料2中的eResults和eFigure 17)。尽管受聚类大小限制(n=11至17)，这种探索性分析表明基线WM表现可能是刺激反应的潜在预测指标，如果得到验证，可能会成为患者选择和治疗个性化的一个额外工具。
局限性
本研究遵循严格协议，证明了基于回路的多模态非侵入性刺激的安全性和可行性，并提供了证据，表明协调靶向皮质下WM网络可能提供一种有希望的策略来增强MCI中的认知。我们注意到一些需要考虑的局限性。首先，单个组的中等样本量可能限制结果的普遍性。其次，缺乏小脑TMS加上对照tTIS限制了我们全面评估小脑对WM的贡献的能力，尽管迄今为止小脑iTBS单独未能显示出显著的认知增强。尽管如此，未来的研究应调查小脑TMS刺激在WM中的作用，或许可以使用多次会话设计。第三，MCI-LB队列缺乏疾病特异性生物标志物可能导致纳入了没有LB病理的患者。建议的生物标志物因其敏感性中等(例如，MCI-LB中多巴胺转运体单光子发射计算机断层扫描的敏感性为59%)和在捷克共和国临床使用的有限可及性(例如，meta-碘代苄胍心脏闪烁扫描或多导睡眠图)而受到限制。为尽量减少这种风险，我们选择了在描述良好的纵向队列中进行广泛临床评估的患者。第四，单次会话干预的性质和缺乏随访限制了我们评估刺激的长期临床相关性的能力，应在未来的研究中进一步调查。
结论
我们的发现为纹状体和小脑在WM中的参与提供了汇聚证据，并证明了它们通过联合小脑TMS和纹状体tTIS的协调调节增强了认知表现。未来在更大且表型分层的MCI队列中的研究将需要区分纹状体和小脑对WM的独特和交互贡献。纳入重复和个性化刺激方案的纵向试验对于确定这些效应是否可以优化、随时间维持并转化为特定神经退行性疾病人群的持久临床益处至关重要。
文章信息
接受发表日期： 2026年5月12日
发表日期： 2026年7月6日。doi:10.1001/jamanetworkopen.2026.21756
开放获取： 这是一篇根据CC-BY许可条款分发的开放获取文章。© 2026 Nencha U等。《JAMA Network Open》。
通讯作者： Irena Rektorová, 医学博士, 哲学博士, 神经科学项目, 中欧技术研究所, 马萨里克大学, Pekarska 53, 656 91 布尔诺, 捷克共和国(irena.rektorova@fnusa.cz)。
作者贡献： Rektorová博士和Hummel博士拥有研究中所有数据的完全访问权限，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。Nencha博士、Pupíková博士、di Natale女士、Rektorová博士和Hummel博士对本工作贡献相等。
概念和设计： Pupíková, Raffin, Rektorová, Hummel。
数据获取、分析或解释： 所有作者。
手稿起草： Nencha, Pupíková, di Natale, Skarvelaki, Jones, Nuti, Simionescu, Rektorová, Hummel。
对手稿重要智力内容的关键审查： Nencha, Pupíková, di Natale, Maceira-Elvira, Gajdoš, Beanato, Ericson, Lamoš, Nuti, Windel, Ondráček, Šimo, Vojtková, Špunarová, Alvarez, Frisoni, Raffin, Rektorová, Hummel。
统计分析： Nencha, Pupíková, di Natale, Maceira-Elvira, Gajdoš, Lamoš, Nuti, Windel, Šimo。
获取资金： Frisoni, Rektorová, Hummel。
行政、技术或材料支持： Nencha, di Natale, Šimo, Alvarez, Rektorová, Hummel。
监督： Nencha, di Natale, Windel, Raffin, Rektorová, Hummel。
利益冲突披露： 无报告。
资金/支持： 本研究得到了瑞士国家科学基金会(SNSF)与捷克科学基金会合作的La-Grant(资助号GF21-13462L)和SNSF资助号320030L_197899、捷克卫生部(资助号NW25-04-00142)、LX22NPO5107资助(捷克教育部，由欧盟—下一代欧盟资助)、核心设施MAFIL由捷克教育部CR(LM2023050 Czech-BioImaging)支持、Defitech基金会、Wyss生物和神经工程中心(人工智能引导神经调节的灯塔合作伙伴关系)以及通过Horizon Europe研究与创新计划的社交和以人为本的XR(SUN)项目(资助号101092612)的支持。
资助者/赞助商的作用： 资助者在研究的设计和实施；数据的收集、管理、分析和解释；手稿的准备、审查或批准；以及决定将手稿提交出版方面没有任何作用。
数据共享声明： 见补充材料3。
额外贡献： 我们感谢日内瓦生物技术园区人类神经科学平台的磁共振成像和神经调节设施、锡永医院的神经成像中心以及作为瑞士卓越研究中心的生物医学成像中心的专业知识和设施访问权限。
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