一项由奥地利科学技术研究所（ISTA）的研究人员进行的新研究揭示了肠道微生物中一个复杂的基因调控网络——mar系统的意外功能。该系统最初因其在多重抗生素抗性中的作用而被命名，但实际上它在关闭状态下仍保持低水平的基础表达，这种表达有助于细菌适应不断变化的肠道环境。
这个故事讲述了一个误解。mar基因网络是一个高度复杂且严密调控的分子机制，类似于瑞士钟表的精密运作。然而，它在关闭状态下仍然表现出“泄漏”的脉冲式基因活性。那么，这样一个高科技的工程为何会存在于普通的生物体中，为什么它在严密调控下仍然“泄漏”？
ISTA的研究团队由前博士后Kirti Jain和教授Calin Guet领导，他们展示了mar系统在关闭状态下的关键功能。其脉冲活动大致与宿主的进食周期重叠，从而帮助微生物在这种不断变化的环境中生长和适应。“我们不知道还有其他机制是在关闭状态下被选择的，”Guet强调了这一发现的意外之处。
mar系统在大肠杆菌中的研究非常广泛，这无疑是因为它在多重抗生素抗性中的作用。尽管受到严密调控，它在关闭状态下仍表现出可测量的脉冲式表达。“这一观察结果似乎有悖常理，”Jain说，“如果mar系统在强选择压力下进化得如此严密，为什么它仍然允许低水平的基础表达？难道不应该确保目标下游基因仅在需要时激活吗？这种基础表达是否有适应性或功能性的作用？”这些矛盾促使Jain、Guet及其合作者对mar系统的基础基因表达的进化和功能进行了深入研究。
特别是在基因调控的背景下，基础基因表达常常被忽视。这是因为人们更多关注的是遗传网络的开启或关闭状态，而不是低水平表达的细微差别。
“在研究mar系统的过程中，我开始欣赏其复杂的调控机制。我对它的多重抗生素抗性这一最著名功能之外的其他方面特别感兴趣。”Jain说。
因此，她与Guet、高级研究员Robert Hauschild、教授Gašper Tkačik及其他同事一起，着手研究mar系统在抗生素之外的功能。
mar系统的一个独特方面是其第一个转录起始信号。这个所谓的“起始密码子”具有不常见的GTG序列（鸟嘌呤-胸腺嘧啶-鸟嘌呤），在细菌和其他生物的DNA中较少见。然而，这种不常见的序列在所有与大肠杆菌类似的肠道微生物的mar系统中都得到了保留。研究团队怀疑这种不常见的起始密码子在mar系统关闭状态下的脉冲活动中起作用，于是对其进行了突变。通过这种方式，他们发现这种看似微小的遗传修饰显著改变了mar系统的表达，使其增加或减少。相反，野生型细菌中的罕见起始密码子使表达脉冲大致对应于宿主的进食模式。这些关闭状态下的基因活动脉冲有助于肠道微生物适应其不断变化的环境，通过竞争优势胜过那些不产生脉冲的微生物。“我们的结果表明，不同起始密码子的选择可以作为精细调节复杂基因调控网络动态的有效遗传旋钮，”Jain说。
确定了可能赋予mar系统进化适应优势的分子机制后，研究人员提出，这使得辅助功能得以进化。这些辅助功能包括激活巨大的复杂分子“泵”，以将抗生素从肠道细菌中排出。先前的研究表明，这些泵可能是作为一种保护机制来排出宿主摄入的任何毒素而进化的。实际上，这些泵在行动上并不具有很强的选择性，因为它们识别许多有机分子中广泛存在的分子结构。这种功能对微生物来说是非常“昂贵”的，因此将其作为mar系统的主要功能对肠道细菌的资源（即其适应性和生存）是有害的。
这项研究为控制抗生素抗性的系统提供了新的视角，可能有助于科学家开发出新的治疗策略，以实现有效的公共卫生措施。此外，它支持了之前的观点，即mar系统可能更多地与“多种适应性反应”有关，而非“多重抗生素抗性”。“从这个项目中，我想强调提出基本但被忽视的问题并在技术进步的背景下重新审视观察的重要性，”Jain说。“我很高兴Calin给了我探索这些问题的机会，并在各种困难面前支持我和这个项目。同时，拥有Robert和Gašper这样的跨学科专家参与，重塑了我处理分析的方式。这种合作突显了ISTA多样化的跨学科研究。”
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