经过数年追踪小鼠体内一种特殊类型免疫细胞的起源和迁移模式，研究人员在一项新研究中展示了“好”肠道微生物的活动如何与类风湿性关节炎以及其他潜在的自身免疫性疾病相关联。
科学家们在2016年首次报告称，某些被称为共生细菌的特定肠道微生物（它们无害且通常对宿主健康有益）会触发并释放一种起源于肠道的T细胞，这种T细胞会在小鼠体内引发全身性的自身免疫疾病。自那时以来，该团队一直致力于解释这种通常和谐的关系中的意外转折。
肠道是这一切开始的地方，但整体结果可以归因于T细胞的“可塑性”——即它们能够响应不断变化的环境（如我们体内的屏障，肠道）而做出反应的能力。
在这种情况下，重新编程的T辅助细胞获得了新的T辅助细胞类型的特征，同时保留了它们的一些原始特征，使它们变得“超级强大和有力——如果你正在处理自身免疫性疾病，这就是坏消息，”俄亥俄州立大学医学院内科学系风湿病学和免疫学教授、资深研究作者吴欣容（Hsin-Jung Joyce Wu）说。
“这真的是第一次展示出T细胞的可塑性，通常发生在肠道中，可以对外部肠道产生如此显著的影响，并对自身免疫性疾病产生系统性影响。”
据估计，全球约有1800万人受到类风湿性关节炎（RA）的影响，这是一种慢性自身免疫性疾病，会导致全身炎症和关节疼痛。与其他自身免疫性疾病一样，RA是由免疫系统攻击身体组织和器官引起的。尽管确切原因尚不清楚，但遗传因素和环境暴露（如吸烟和肠道共生细菌的变化或菌群失调）都是风险因素。
问题中的异常T细胞称为T滤泡辅助17（TFH17）细胞——这意味着它作为TFH细胞发挥作用，但也显示T辅助17（TH17）细胞的特征。先前的几项研究已经报道，在自身免疫性疾病患者的血液中发现了这种细胞的人类等效物，并且与更严重的症状相关，但对其背景知之甚少。
吴教授说，这些细胞一直是个谜，因为传统的TFH细胞预计是非移动的，只是驻留在B细胞滤泡中帮助B细胞，这对RA的发展至关重要。然而，与传统的TFH细胞不同，TFH17细胞还具有TH17细胞的快速迁移能力，后者已知会迅速迁移到感染部位并产生促炎蛋白IL-17。
继2016年的研究之后，吴教授的实验室现在发现，系统性TFH细胞追溯到小肠的派尔斑淋巴组织，并由通常无害的分段丝状细菌诱导，这些细胞富含TFH17细胞。
更具体地说，命运映射小鼠模型显示，这些杂交细胞源自肠道中的T辅助17（TH17）细胞，并在派尔斑内转化为T滤泡辅助细胞，分段丝状细菌增强了这一细胞重编程过程。
“关键在于T细胞的可塑性只发生在少数几个地方，这也是为什么它被忽视的原因——主要发现在肠道屏障中，”吴教授说。“这是身体中为数不多的环境可以在一秒钟内发生变化的地方之一，因此诱导T细胞的可塑性以适应不断变化的环境挑战。”
然后，研究团队使用荧光标记技术在关节炎小鼠模型中观察这些细胞从肠道到身体其他部位的运动。
“这就是我们知道它们真的在移动，”吴教授说。重要的是，这些细胞还比传统TFH细胞具有更强的帮助B细胞的能力。
“这就是使它们成为RA中的超致病性TFH细胞的原因，因为它们非常移动并且可以强烈地帮助B细胞，”她说。
为了展示这些异常TH17衍生TFH细胞的危害，研究人员比较了在注射仅含传统TFH细胞（对照组）或传统TFH细胞混合约20% TH17衍生TFH细胞的遗传易感小鼠模型中RA的发展情况。
用少量异常TFH细胞替代传统细胞的小鼠相比对照小鼠，关节炎相关的踝部增厚增加了4.8倍，这一发现让吴教授及其同事感到惊讶。
研究人员还测序了从RA小鼠模型肠道中分离出的异常T滤泡辅助细胞的基因表达谱，并发现它们与RA患者血液中循环的TFH细胞有几个相似之处——包括肠道特征，暗示类似机制也可能存在于人类疾病中。
“对我来说，找到这种跨物种特征是非常令人兴奋的，这提示了这项研究的转化潜力，”吴教授说。“我们希望改善患者的生活和健康。未来，如果我们可以确定这些异常TFH细胞不仅是RA的潜在靶点，而且是整个自身免疫疾病的潜在靶点，那将非常有用。”
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