显微镜下的人类皮质类器官图像，这是一种模仿人类大脑发育的干细胞模型。圆形的玫瑰花状结构是神经干细胞簇，它们产生绿色显示的神经元。图片来源：Jose Soto, Bhaduri 实验室
三分之一的美国人可能在一生中会受到某种脑部疾病的困扰。许多这些疾病，如阿尔茨海默病或严重的发育障碍，目前尚无可靠的治疗方法。
为了开发针对这些复杂且往往具有毁灭性影响的疾病的疗法，科学家们首先需要了解大脑是如何工作的——以及它是如何形成的。一项新的加州大学洛杉矶分校（UCLA）的研究利用计算方法和大量的现有数据，使我们更接近回答生物学中最深刻的问题之一：大脑是如何构建自己的？
这项发表在《自然神经科学》上的研究为研究大脑发育和疾病的科学家们提供了一种前所未有的资源，并为研究其他器官系统的研究人员建立了一个模型，可以用来从现有数据中获得新的见解。
资深作者Aparna Bhaduri是加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院生物化学助理教授，也是Eli和Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心的成员。第一作者Patricia Nano是Bhaduri实验室的博士后学者，他们解释了新发现的关键点。
你们的研究有哪些关键发现？
Nano: 论文中有两个重大进展。首先，我们将许多现有的数据集整合在一起，这些数据集分别绘制了人类大脑不同区域和发育时间点的地图。每个数据集都提供了有价值的信息，但单独来看，它们只讲述了部分故事。因此，我们创建了一种计算方法，将它们统一成两个“元图谱”：一个用于成人大脑，另一个用于发育中的大脑。
其次，我们使用了一种新的管道来研究这些元图谱，并确定了超过500个驱动不同类型脑细胞形成的基因网络。因此，这不仅仅是关于存在哪些细胞类型，还包括精确的分子和遗传提示，指导它们的发育。
Bhaduri: Patricia 创建了这些资源，为我们提供了对大脑不同部分及其形成方式的更加简化的视图。但她没有就此止步。在进行这项工作时，她提出了许多关于大脑发育如何发生的假设。然后，她使用了脑类器官模型——由人类干细胞生长的三维脑组织——来测试这些假设。
令人兴奋的是，她不断发现人类脑细胞发育机制的新颖有趣的方式——其中一些与我们在小鼠中看到的不同。
你能解释一下什么是元图谱，为什么它很重要吗？
Nano: 研究人员已经创建了数十个细胞图谱，这些图谱实际上是地图和“部件清单”，详细描述了人类大脑不同区域的细胞类型和分子特性。
挑战在于，制作一个涵盖所有区域和发育阶段的单一、全面的大脑图谱几乎是不可能的——因为它的复杂性太高了。与其从头开始构建图谱，我们问自己：如果我们把已有的知识结合起来会怎样？
为此，我们决定创建一个元图谱，就像将许多不同的大脑地图拼接成一个统一的视图。这种方法有助于最大化研究人员已经生成的知识，并让我们更清楚地理解大脑在时间和区域上的发育情况。
为了给你一个规模感，我们的成人大脑元图谱整合了16个图谱，涵盖了来自274个人的260万个细胞，而我们的发育大脑元图谱则整合了7个图谱，涵盖了来自96个人的近60万个细胞。
Bhaduri: 这有点像众包——整合了所有这些具有独特专长的个别实验室的数据，创造出一个比各个部分之和更大的东西。
这些发现中什么最让你感到兴奋？
Bhaduri: Patricia 将这些数据集公开发布在网上，我们已经听到其他科学家使用它们来做出发现并推进他们的研究。不仅是我们研究领域类似的实验室，还有研究神经精神疾病和自闭症等领域的科学家。我的实验室有一半的重点是胶质母细胞瘤，我们使用这些资源识别出一种新的致命脑肿瘤细胞类型。
甚至在大脑之外，我也有同事表示有兴趣使用这种计算方法来生成他们所研究器官的元图谱，比如皮肤。我认为人们对这个概念充满热情，我很高兴人们可以遵循这些步骤来最大化他们对其感兴趣系统现有知识的理解，并找到一些新的见解。
像这样的资源如何使我们更接近于治疗脑部疾病？
Nano: 我不会责怪那些问：“好吧，你列出了很多基因。那又怎么样？谁在乎你知道所有这些细胞是什么？”我的回答是，我们之所以没有很好的治疗这么多脑部疾病的方法，是因为我们还有很多关于这个器官的东西要学习。
为了修复它，我们首先需要知道它是如何工作的。通过清晰地了解人类大脑如何发展其广泛的细胞类型，以及这些细胞类型如何协同工作，我们可以弄清楚当这些过程被打乱时会发生什么——以及我们可以做些什么来修复它。
除此之外，致力于开发再生干细胞疗法的研究人员可以使用元图谱来将他们制造的细胞与实际人脑中的干细胞进行基准比较。如果他们制造的干细胞不合格，他们可以深入研究数据，找出需要激活的基因程序，以使他们的细胞更好地模拟实际人脑中的细胞。
Bhaduri: 再举一个例子，许多在发育中的大脑中活跃的基因程序也在脑癌中活跃。我的实验室一直在使用发育元图谱来绘制和理解参与这些程序的细胞及其功能，最终目标是开发出新的胶质母细胞瘤治疗方法。
该研究的下一步是什么？
Nano: 我们将继续添加新的数据集，包括以前从未访问过的其他大脑部分的数据集，以创建更大、更深入、更全面的图谱。我们还将继续使用这一资源来研究与神经精神疾病和神经退行性疾病以及脑癌相关的基因程序。
Bhaduri: 从长远来看，我希望这项研究以及在此基础上的所有工作能够帮助人类深入了解我们的大脑是如何形成的。当出现问题时，我们如何调整以创造一个健康的终生大脑。我们确实有工具能够做到这一点——只要社会继续将支持研究作为优先事项。
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