摘要
背景 艾森曼格综合征(ES)是一种严重且致命的未矫正先天性心脏病并发症，其特征是由于慢性左向右分流导致肺动脉高压(PAH)的发展。尽管肺动脉高压靶向治疗的使用日益增加，但关于其对ES患者生存的长期影响的证据仍然有限。
方法 我们回顾了1972年12月至2023年12月间转诊至我们中心的101名连续ES成年患者(69%为女性；平均年龄34±18岁)。我们从医疗记录中调查了临床、血流动力学和治疗数据。主要结果指标是无移植生存率。使用时间依赖性Cox比例风险模型分析了肺动脉高压靶向治疗对无移植生存率的影响。
结果 在101名患者中，57名(56%)接受了肺动脉高压靶向治疗(肺动脉高压治疗组)，而44名(44%)未接受(未治疗组)。在肺动脉高压治疗组中，75%的患者接受了联合治疗(25%单药治疗；56%双药联合治疗；19%三药联合治疗)。自ES诊断以来的中位随访时间为8.8(IQR: 4.1-22.3)年。肺动脉高压治疗组的中位随访无移植生存率显著高于未治疗组(1年、5年和10年分别为100%、100%和89%对95%、66%和53%；p<0.001)。在调整年龄、性别、WHO功能分级(III/IV对I/II)和肺动脉高压靶向治疗的多变量分析中，肺动脉高压靶向治疗与改善无移植生存率独立相关(调整后HR=0.275，95% CI 0.132至0.572)。
结论 接受肺动脉高压靶向治疗的ES患者的长期生存率优于未接受治疗的患者。这些结果支持肺动脉高压靶向治疗对这一人群的益处，同时也强调需要大规模研究来更好地确定最佳治疗策略。
关于此主题已知的内容
- 过去二十年中出现了许多肺动脉高压(PAH)靶向治疗。尽管这些治疗的使用日益增加，但关于其对艾森曼格综合征(ES)患者生存的长期影响的证据仍然有限。
本研究的贡献
- 接受肺动脉高压靶向治疗的ES患者的长期生存率(中位随访超过8年)优于未接受治疗的患者。
本研究可能如何影响研究、实践或政策
- 我们的结果支持肺动脉高压靶向治疗对这一人群的益处，并强调需要大规模研究来更好地确定最佳治疗策略。
引言
艾森曼格综合征(ES)是一种未矫正先天性心脏病的严重并发症，其特征是由于慢性左向右分流导致肺动脉高压(PAH)的发展。随着时间的推移，肺血流量增加导致肺血管阻力(PVR)增加，最终使分流方向从左向右逆转为右向左，导致全身性低氧血症。尽管早期诊断和手术矫正方面取得了重大进展，使ES在先天性心脏病患者中的发病率大幅降低至估计的1%-5%，但仍有一部分患者直到成年才被诊断。
ES与显著的发病率、死亡率和并发症相关，如心律失常、咯血、感染和猝死。这些患者的长期临床结果和最佳治疗策略尚未明确。历史上，ES管理策略主要集中在症状缓解上，包括家庭氧疗和药物治疗，如利尿剂、正性肌力药、抗心律失常药、抗凝剂和血管紧张素转换酶抑制剂。然而，这些疗法并未改善患者生存率。相比之下，过去二十年中出现了肺动脉高压靶向治疗，包括使用内皮素受体拮抗剂(ERAs)、5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-5is)和前列环素通路药物(PPAs)，这些治疗在ES中已显示出血液动力学和功能益处。尽管这些治疗的使用日益增加，但关于其对ES患者生存的长期影响的证据仍然有限。
为解决这一空白，我们对ES成年患者进行了回顾性单中心队列研究。本研究旨在评估这一人群的长期预后，特别关注肺动脉高压靶向治疗与无移植生存率之间的关联。
方法
研究设计与人群
这项回顾性单中心队列研究包括1972年12月至2023年12月间转诊至我们机构的101名连续诊断为ES的成年患者。ES的诊断基于超声心动图和心脏导管检查结果，定义为存在肺动脉高压(肺动脉压力达到体循环水平)、升高的肺血管阻力(PVR >8 Wood单位)以及通过大型非限制性房间隔缺损(ASD)、室间隔缺损(VSD)、动脉导管未闭(PDA)或复杂缺损的双向或右向左分流。PVR >8 Wood单位的阈值被采用为艾森曼格病理生理的公认标准。
从机构诊断数据库中确定了160名诊断为ES的患者。回顾超声心动图和心脏导管检查数据以确认资格。其中，55名患者因缺乏肺动脉高压、升高的PVR或与ASD、VSD、PDA或复杂缺损等基础疾病相关的双向/右向左分流而被排除，这些基础疾病无法进行手术修复。唐氏综合征患者也被排除，因为据报道他们的预后较差。因此，101名患者被纳入最终分析。
大多数患者在我们机构进行了随访。对于在其他中心管理的患者，通过电话访谈获取有关治疗细节和生存状态的随访信息。
本研究按照赫尔辛基宣言的原则进行。研究方案已获得国立脑心血管中心伦理委员会(R20075-8)的批准。
数据收集
临床数据从电子和纸质医疗记录中回顾性提取。收集了以下信息：人口统计学数据、临床病史(如晕厥、咯血、心律失常、中风和家庭氧疗使用情况)、血流动力学参数、医疗治疗和结果。右心导管检查数据包括平均肺动脉压(mPAP)、肺动脉楔压、右心房压、肺-体循环血流比(Qp/Qs)和PVR。分流血流使用间接Fick法基于多水平心内和大血管的氧饱和度测量值计算。结果数据包括全因死亡率和肺或心脏移植。
治疗分类
根据患者在随访期间对肺动脉高压靶向治疗的暴露情况将患者分为两组。肺动脉高压治疗组包括接受ERAs、PDE-5is、PPAs或联合治疗的患者。在PPAs中，由于先前报道beraprost对改善PAH患者的长期血流动力学参数和临床结果无效，因此不考虑在内。未治疗组由在观察期间仅接受支持性治疗(如使用利尿剂、抗凝剂和氧气)而未接受任何肺动脉高压特异性治疗的患者组成。未治疗组的患者在整个随访期间即使在临床恶化后仍坚持支持性治疗；没有人转换为接受肺动脉高压特异性治疗。
结果测量
主要终点是全因死亡率和肺/心脏移植的复合终点。从诊断日期到死亡、移植或最后一次临床随访日期进行事件时间分析。
统计分析
连续变量总结为正态分布数据的均值±标准差或偏态分布数据的中位数与四分位距(IQR)。分类变量以计数和百分比表示。使用χ²检验进行组间比较；正态分布的连续变量进行独立样本t检验，非正态分布变量进行Mann-Whitney U检验。统计显著性设定为双尾p值<0.05。生成Kaplan-Meier曲线以估计无移植生存率，并使用log-rank检验比较生存分布。构建Cox比例风险模型以确定与主要终点(全因死亡率或肺/心脏移植)相关的预后因素。鉴于肺动脉高压治疗在随访期间的不同时间点开始，将治疗状态建模为时间依赖性协变量。
预先规定的协变量包括就诊时年龄、性别、诊断时WHO功能分级(WHO-FC)和肺动脉高压治疗(时间依赖性)。考虑到这些变量在ES患者中预后的先验证据，选择了这些变量。考虑到相对较小的样本量和事件数量，特意避免了逐步或自动变量选择程序，以最小化过度拟合的风险。
所有统计分析均使用JMP V.14(SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)和EZR V.1.55(Saitama Medical Center, Jichi Medical University, Saitama, Japan)进行，EZR是为医学统计设计的R的图形用户界面。由于EZR在基于动态协变量变化的生存分析方面具有增强的能力，因此特别用于事件时间分析和具有时间依赖性协变量的Cox回归建模。
结果
基线特征
101名ES患者的基线特征总结在表1中。就诊时的平均年龄为34±18岁，70名(69.3%)患者为女性。大多数患者(n=89, 88.1%)有简单的先天性心脏病，其中ASD最为普遍(n=50, 49.5%)。复杂缺损存在于12名(11.9%)患者中。中位mPAP为65(IQR: 52-84)mmHg，Qp/Qs为1.0(IQR: 0.8-1.2)，PVR为14.4(IQR: 9.0-18.8)Wood单位。
在57名(56.4%)患者中开始肺动脉高压靶向治疗(肺动脉高压治疗组)，而44名(43.6%)仅接受支持性治疗(未治疗组)。从ES诊断到治疗开始的中位间隔为8.3(IQR: 3.6-24.5)年。肺动脉高压治疗组的患者明显更年轻(31±18对39±16岁，p=0.03)，静息SpO2更高(89(IQR 87-92)%对85(IQR 82-88)%，p=0.04)，更可能接受家庭氧疗(28.1%对2.3%，p<0.001)，ACE-i/ARBs(10.5%对0%，p=0.01)，而接受地高辛的可能性较低(21.1%对59.1%，p<0.001)。两组在性别分布、WHO-FC、体重指数、血流动力学参数(包括mPAP、PVR和Qp/Qs)或晕厥、咯血、心律失常和中风病史方面未观察到显著差异。
在接受肺动脉高压靶向治疗的患者中，24.6%接受单药治疗，75.4%接受联合治疗(24.6%单药治疗；56.1%双药联合治疗；19.3%三药联合治疗)。ERAs是最常处方的药物类别，占78.6%的单药治疗和100%的联合治疗方案。
长期结果
在中位随访8.8(IQR: 4.1-22.3)年期间，32名(31.7%)患者死亡，3名(3.0%)接受了肺移植。整个队列的无移植生存率为：1年98.0%(95% CI 92.4至99.5)，5年86.7%(95% CI 77.9至92.3)，10年75.0%(95% CI 64.2至83.5)，20年65.4%(95% CI 53.1至75.9)，30年53.6%(95% CI 40.3至66.4)。死亡的主要原因包括心力衰竭(25.0%)、猝死(21.9%)、感染(18.8%)、肺出血(6.3%)和未知原因(28.1%)。
生存分析与预后因素
将肺动脉高压治疗作为时间依赖性协变量的单变量和多变量Cox比例风险回归分析结果呈现在表3和在线补充表2中。在单变量分析中，死亡率增加的显著预测因素包括年龄较大(每年HR 1.043；95% CI 1.022至1.063；p<0.001)、WHO-FC III/IV对I/II(HR 2.269；95% CI 1.103至4.668；p=0.033)以及肺动脉高压靶向治疗的使用，后者与死亡率风险显著降低相关(HR 0.261；95% CI 0.130至0.524；p<0.001)。在多变量分析中，年龄、WHO-FC III/IV对I/II和肺动脉高压靶向治疗仍与结果独立相关。肺动脉高压靶向治疗与改善无移植生存率独立相关(调整后HR=0.275，95% CI 0.132至0.572)。
按治疗组分层的生存估计
在所有时间点，肺动脉高压治疗组的无移植生存率均显著优于未治疗组。肺动脉高压组1年、5年、10年和20年的估计生存率分别为100%、100%、89.0%(95% CI 76.1至95.4)和77.3%(95% CI 61.5至87.9)，而未治疗组分别为95.4%(95% CI 83.4至98.8)、66.0%(95% CI 48.5至79.7)、52.6%(95% CI 34.4至70.1)和46.7%(95% CI 28.4至66.0)(HR 0.26；95% CI 0.13至0.52；p<0.001)。在30年时，肺动脉高压组的生存率(67.7%，95% CI 50.7至81.0)仍显著高于未治疗组(24.9%，95% CI 8.0至55.9)。接受单药治疗的患者与接受联合治疗的患者之间的生存率未观察到显著差异(HR 0.70；95% CI: 0.22至2.24；p=0.55)。包括氧疗、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂、β受体阻滞剂、口服抗凝剂或阿司匹林在内的任何常规治疗均与生存率无显著相关性。
讨论
在这项单中心回顾性队列研究中，我们评估了ES患者的长期预后，并调查了肺动脉高压靶向治疗与生存结果之间的关联。接受肺动脉高压靶向治疗的ES患者的长期生存率优于未接受该治疗的患者。中位随访超过8年，观察时间跨度超过四十年，这项研究代表了迄今为止报道的ES最长的临床随访数据集之一。
本研究中的无移植生存率明显高于先前报道。Diller等人报告ES患者的10年生存率约为57%，而我们的队列10年生存率为76%。观察期的延长还允许对20年和30年后的生存模式进行独特的特征描述，为现代治疗时代ES的长期临床病程提供了新的见解。我们的分析采用了时间依赖性Cox比例风险模型来考虑肺动脉高压治疗开始时间的变异性。这种方法使我们能够准确捕捉治疗暴露与临床结果之间的时间关系，从而减轻回顾性研究中经常存在的"不朽时间偏倚"。在调整相关协变量后，肺动脉高压靶向治疗仍然是改善生存率的独立预测因素。这些发现与先前的观察性研究一致，并进一步支持肺动脉高压治疗对ES患者的长期生存益处。
在本研究中，接受单药治疗的患者与接受联合治疗的患者之间未观察到生存率的显著差异。这一发现反映了ES患者的当前临床实践，其中治疗通常根据临床恶化或治疗反应不佳从单药治疗升级为联合治疗方案。因此，接受联合治疗的患者在升级时可能患有更晚期的疾病。尽管这些结果并不表明联合治疗在生存率方面优于单药治疗，但它们确实表明联合治疗对病情较重的个体具有稳定作用。这一结果与先前研究表明联合方案可改善血流动力学，并支持在选定的严重疾病患者中使用联合治疗。
总体而言，我们的研究使用方法学上严谨的事件时间分析提供了真实世界证据，支持肺动脉高压靶向治疗在ES成年患者中的长期使用。鉴于疾病的进行性及其相关的发病率和死亡率，这些发现强化了目前支持主动和个体化药物干预的建议。
局限性
解释这些发现时应考虑本研究的一些重要局限性。首先，回顾性和单中心设计可能引入选择偏倚并限制结果的普遍性。然而，四十多年来的持续诊断和管理方法，加上全面的数据收集，使我们能够对临床结果进行稳健和纵向评估。
其次，尽管本研究代表了ES患者报道的最长观察期之一，但相对较小的样本量和有限的事件数量限制了统计能力，特别是对于亚组分析，如单药治疗与联合治疗。
第三，尽管我们采用了时间依赖性Cox比例风险模型来考虑治疗开始时间的变异性，但无法忽略未测量混杂因素的潜在影响。具体来说，50年研究期间临床实践、支持性护理和肺动脉高压治疗的可用性变化可能独立影响患者结果。从诊断到开始肺动脉高压靶向治疗的中位间隔为8.3年(IQR 3.6-24.5)，表明一些患者在诊断后不久就开始治疗，而另一些患者则在数十年后才开始。在未治疗组中，静息SpO₂显著较低，但患者接受家庭氧疗的可能性较小。在这种情况下，年龄和主治医师的判断可能影响了治疗决策，而不仅仅是肺动脉高压特异性治疗的适应症。由于肺动脉高压治疗随着时间的推移发生了显著变化，无法排除两组之间诊断年份相关的潜在偏倚。该队列还包括11名在儿童期(15岁以下)诊断为ES的患者。ES的病理生理学涉及从出生开始的持续血流动力学改变，最终导致ES的发展；确定这一转变的精确时间本质上很困难。因此，我们机构评估的成人病例与其他病例同样处理。然而，儿科ES患者通常表现为更晚期的疾病和更短的生存期，而存活到成年的患者实际上已经经历了某种"幸存者选择"。这种变异可能极大地影响预后。尽管对已知的预后变量进行了调整，但无法完全排除由于治疗策略演变和未记录变量导致的残余偏倚。肺动脉高压治疗组的复合结果似乎是有利的；然而，死亡原因的细分显示，心力衰竭、感染和咯血是主要原因，移植也相对频繁。这些发现表明，在个体化治疗时，可能有一部分患者从肺动脉高压治疗中获得明确益处，而另一部分患者则没有。然而，相对较高比例的猝死或不明原因死亡，加上样本量小，带来了额外的局限性，使解释变得具有挑战性。
最后，缺乏详细的纵向功能和血流动力学数据，如连续的WHO功能分级或重复导管检查指标，限制了我们评估治疗对中间终点或疾病进展随时间的影响的能力。
尽管存在这些局限性，但使用时间依赖性分析方法和极长期随访提供了有价值的真实世界证据，支持肺动脉高压靶向治疗对ES成年患者的生存益处。未来需要具有标准化治疗方案和系统数据收集的前瞻性多中心研究来确认和扩展这些发现。
结论
在这项具有延长长期随访的回顾性队列研究中，与未接受肺动脉高压靶向治疗的患者相比，接受该治疗的ES成年患者显示出显著改善的无移植生存率。中位随访超过8年，观察时间跨度超过四十年，这项研究代表了迄今为止报道的ES最长的临床随访数据集之一。我们的发现提供了真实世界证据，支持肺动脉高压靶向治疗对这一高风险人群的长期有效性。尽管在单药治疗和联合治疗之间未观察到生存率差异，但各种治疗方式观察到的益处强调了早期和持续干预的重要性。需要进一步的前瞻性多中心研究，采用标准化治疗方案，以确认这些结果并确定ES患者的最佳治疗策略。
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