一支法国和加拿大研究团队利用分子开关技术提升脑细胞内线粒体的能量生产，成功恢复了痴呆症状小鼠的记忆功能。
这项研究将神经元能量衰竭与认知问题联系起来，并指出了新的治疗靶点，如近期一项研究所示。大脑消耗燃料迅速，当其细胞发电厂落后时，问题就开始了。主要研究者、波尔多大学（UB）的乔瓦尼·马尔西卡诺与波尔多和蒙克顿的合作者共同监督了此项研究。
线粒体与能量
在每个神经元内部，线粒体将营养物质和氧气转化为三磷酸腺苷（ATP），即细胞可使用的能量。
该反应称为氧化磷酸化，它维持电信号传导并帮助稳定记忆回路，已成为临床策略的重点研究方向。研究人员还发现，在阿尔茨海默病等疾病早期阶段就出现能量短缺问题，远早于大量神经元死亡。
一项大型人类研究报告显示，阿尔茨海默病患者大脑普遍存在细胞应激和线粒体功能障碍，这与早期生物能量衰竭现象一致。
迄今为止，尚难确定线粒体功能衰竭是导致记忆丧失的原因，还是仅作为附带损害出现。新研究通过直接增强细胞器活性并观察行为变化，正面解答了这一问题。
细胞能量新开关
研究团队基于化学遗传学工具DREADDs（设计受体激活由合成配体调控）展开工作，该工具使科学家能用实验室合成药物精准开启工程化受体，而不影响其他细胞部分，这在神经科学领域已广为人知。
他们重新设计了一种兴奋性受体，使其定位于线粒体，并将其命名为mitoDREADD-Gs。
激活后，该受体触发细胞器内部的G蛋白，启动能量生产。此设计让研究人员能精确调控生化开关，而不改变数千个其他细胞组件。
开启mitoDREADD-Gs后，脑组织中的线粒体膜电位和氧气消耗量迅速上升。
从机制上看，该开关增强了线粒体内环磷酸腺苷（cAMP）和蛋白激酶A（PKA）活性，这一通路已知可从细胞器内部调节呼吸作用，经典细胞生物学研究已证实其作用。
研究结果
研究小组首先测试了由四氢大麻酚（THC，大麻中的活性化合物）引发的已知失忆形式。该损伤依赖于海马体（记忆中心）中线粒体上的大麻素受体。
当海马体神经元中的mitoDREADD-Gs被激活时，THC诱导的认知记忆缺陷（RMD）消失。动物重新探索新物体，这一简单行为读数与长期记忆巩固相关。
随后，团队转向疾病模型。在额颞叶痴呆或阿尔茨海默病小鼠模型中——两者均表现出早期海马体生物能量缺陷——当线粒体活性被暂时增强时，小鼠的认知记忆功能得到恢复。
马尔西卡诺解释道：“这项工作首次确立了线粒体功能障碍与神经退行性疾病相关症状之间的因果关系，表明受损的线粒体活性可能是神经退化发生的起源。”
人类记忆与线粒体
海马体是形成长期记忆并使其稳定的核心区域。它依赖稳定的三磷酸腺苷供应，在学习后的数小时内维持突触强度，使脆弱记忆痕迹转化为持久记忆。
能量短缺会严重破坏这一过程。如果氧化磷酸化减慢，神经传递减弱，可塑性衰退，细胞在衰老或疾病状态下难以有效代偿。
新工具增强了呼吸链中复合物I的组装和活性，该环节是电子输入的瓶颈，直接影响三磷酸腺苷输出。
这种局部、可逆的能量增强足以使两种不同痴呆模型的行为恢复正常，强有力地证明生物能量问题位于记忆症状之前。
当前局限性
这些实验在小鼠身上完成，使用了病毒递送工程受体配合设计药物。这不是人类疗法，安全性需严格验证。
短期增强呼吸作用有帮助，但持续刺激可能带来风险。过量能量流动会增加活性氧物质，加重质量控制负担，并给脆弱神经元带来压力。
因此，研究结果揭示了机制和靶点，而非现成治疗方法。任何临床转化都需要精确的给药窗口、特定脑区定位和长期监测。
神经元、线粒体与记忆
当前许多方法试图促使细胞生成更多线粒体、将健康线粒体输送至受损组织，或清除氧化副产物。综述指出，此类策略在动物测试和多种疾病的早期试验中日益增多。
本研究提供了新视角：一种快速、局部调节神经元内现有“发电厂”的方法。通过利用内源性信号通路，它避免了永久性基因编辑，并使干预可逆。
后续工作将探究记忆恢复能持续多久、哪些细胞类型驱动该效应，以及类似生物能量调节是否能帮助识别记忆之外的其他认知领域。
如果答案持续支持该理论，线粒体可能从旁观者转变为对抗痴呆症的核心靶点。
该研究发表于《自然-神经科学》。
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