西北大学医学院的科学家们开发了健康成人心脏和心力衰竭心脏的基因编码序列综合图谱，这一资源有望增进对心脏健康的理解，并为心血管疾病的新治疗靶点开发提供依据，相关研究细节已发表在近期的《循环》杂志上。
该研究的高级作者、生物化学和分子遗传学助理教授高如利博士表示："我们的研究为成人人类心脏的非病变和病变左心室提供了剪接异构体的宝贵资源，有助于更深入地理解它们在心脏健康和发病机制中的作用。这些细胞特异性异构体的全长细节为下游转化和机制研究提供了关键参考。"
替代性RNA剪接通过对mRNA进行操作，从同一基因产生不同的编码序列或RNA异构体，在心脏发育和心血管疾病的表现中发挥关键作用。
高如利表示："在正常心脏发育过程中，替代性剪接允许对蛋白质多样性进行时间、空间和组织特异性调控，支持发育过程中的各种心脏功能。在心脏疾病中，异常的剪接调控可以通过错误剪接的mRNA及其蛋白质产物影响关键的心脏收缩和电传导，导致心肌病、心律失常和心力衰竭等疾病。"高如利同时也是西北大学罗伯特·H·卢里综合癌症中心的成员。
此前，高如利及其团队开发了一种新型高通量长读长单核RNA测序方法，该方法可以从冷冻心脏组织样本中的单个细胞分析数千个全长转录本。
研究者们将他们的方法与计算分析相结合，在细胞类型分辨率水平上开发了健康成人心脏组织和心力衰竭心脏组织的剪接异构体综合图谱。
首先，科学家们将他们的长读长单核方法应用于健康成人心脏和心力衰竭心脏的左心室组织样本。接着，他们使用计算分析从多个方面剖析全长异构体，例如异构体异质性、表达模式以及跨细胞类型、细胞状态和心脏条件的使用变化。最后，他们应用计算机模拟方法评估已识别异构体的功能相关性，并使用顶级异构体通过实验验证了他们方法的准确性。
他们的分析显示，在心脏细胞系统中，异构体异质性在各种细胞类型和细胞状态中广泛存在。
例如，在健康的左心室中，大约30%的细胞类型特异性表达基因是"多形态"的，这意味着它们利用多种异构体来缓冲和维护核心细胞程序。心脏中超过300个普遍表达的基因，如TNNI3和ACTG1，通过差异异构体使用与细胞类型特异性程序相关联。与心力衰竭相比，心肌细胞中总共有379个基因表现出显著的异构体使用变化，其中包括FRY，一种进化保守的微管基因。
该研究的主要作者、Driskill生命科学研究生项目(DGP)的学生Timothy Pan表示："值得注意的是，参与异构体使用变化的大多数基因在传统的基因表达分析中被忽略了。"
高如利表示，这些结果强调了RNA异构体在支持关键细胞程序和促成疾病相关细胞状态中的关键作用。
高如利说："在真实病理生理条件下对人类心脏中细胞类型特异性异构体进行长读长测序，可以对与正常和疾病状态相关的转录本编码序列进行精确和全面的研究。"
高如利补充道："虽然RNA异构体对理解心脏疾病至关重要，但本研究揭示的转录本序列全长细节有助于更好地发现新的治疗靶点，并开发更准确的诊断策略。"
更多信息： Timothy Pan等，成人人类心脏和心力衰竭的BS单细胞剪接异构体图谱，《循环》(2025)。DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074959。
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