从药物开发的临床前阶段过渡到临床阶段是一个成本高昂且复杂的过程。但有战略性方法可以简化这一过程并降低风险和成本。
在API最近举办的一次网络研讨会上，API首席科学官、阿尔伯塔大学李嘉诚应用病毒学研究所所长迈克尔·霍顿爵士及其API同事们讨论了如何最好地跨越药物开发周期的"死亡之谷"。
严谨的早期测试
霍顿表示，开发者考虑如何将研究成果转化为临床应用永远都不嫌早。将一个小分子从发现阶段推进到首次人体研究需要花费300-500万美元，因此API发现与早期开发执行科学家达伦·尤尔补充说，创始人必须有超越非稀释性融资的战略。
霍顿表示，他们必须考虑能够支持这种转化的概念验证数据类型。尤尔说，一个已去风险的项目提供了一致的作用机制证据、效力、安全性、选择性、药代动力学(PK)特征以及从生化结合到细胞再到动物模型评估的药物相互作用。
人工智能(AI)和计算工具可以帮助将大型发现库筛选为更小、可管理的候选药物集合，以便在试验中推进。尽管AI通常无法在无需进一步实验的情况下提供单一的"完美"分子，但它已经在提高效率。
最终，特雷帕尼尔解释说，去风险化项目会降低失败概率。他提出了一种分阶段方法：首先使用计算机模拟过滤器(考虑物理化学性质、溶解度、预测的PK和毒性)，然后进行体外ADME(吸收、分布、代谢和排泄)、细胞毒性和基因毒性测试，再通过动物PK选择真正的先导疗法。
霍顿表示，学术界应从一开始就考虑SWOT分析并绘制临床开发计划。API首席转化官劳娜·阿斯佩斯莱特同意这一点，补充说在启动时，开发者应考虑如何将临床前模型与目标临床试验人群对齐，确定生物标志物和替代终点，并确保可扩展的制造和现实的配方时间表。
阿斯佩斯莱特表示，API的灵活性和敏捷性使其能够定制项目范围和预算，而不是强加大规模、全职的项目团队或冗长的提案。API可以提供全方位的开发服务或按需定制服务。
专利与监管挑战
霍顿和特雷帕尼尔表示，专利有效期压力是一个相当大的负担。发现加上临床前和I-III期通常必须在大约10-13年的时间框架内完成，因此发现过程不能无限期拖延，特雷帕尼尔补充说。话虽如此，必须在竞争领域中尽早提交专利申请与在提交前后无意披露之间取得平衡。特雷帕尼尔说，简单、最少的早期配方可以通过IND支持和早期试验，同时在开发推进后并行培养更复杂、可专利的配方。
尤尔表示，即使在这个早期阶段，市场可行性也至关重要。开发者需要评估大型制药公司是否会授权该资产以及它如何融入其产品组合。
阿斯佩斯莱特表示，应在转化和早期临床过程中考虑监管要求。可以探索FDA的孤儿药认定、突破性疗法认定、优先审评和加速批准等项目。她指出，鼓励与监管机构进行早期、持续的对话，以考虑适应性设计、滚动提交和使用支持性非临床或外部临床数据等机制。霍顿和尤尔补充说，开发者应审查其特定模式的指南以理解细微差别。
霍顿表示，所有相关人员都应考虑明确的继续/停止试验的基准，并坚持这些基准以避免陷入沉没成本陷阱。
制造考虑
特雷帕尼尔表示，即使在最早期阶段，也应该关注未来的制造。他建议在设计合成路线时考虑可扩展性，因为这与步骤更少、产量更高、药物物质更稳定以及不易受政治供应冲击影响的可获得试剂相一致，在转移给CDMO之前。
他说，CDMO的选择应该采取审慎的方法。早期阶段的成本压力可能意味着选择价格更低的供应商，但赞助商可能会意识到一些捷径可能需要后期修正。
霍顿表示，API的全球规模制造能够构建小分子和RNA生物制剂，计划成为北美较大的生物制造设施之一。这一吸引力促使他成为API的首席科学官，并计划在该地点通过加拿大关键药物倡议(Canadian Critical Drug Initiative)，生产他正在开发的RNA丙型肝炎疫苗。
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