考虑一下我们对临床试验的要求。我们聚集了在几乎所有重要方面都存在差异的人群，给予他们相同剂量的药物，然后取平均值并称其为真相。大多数时候，这种做法有效。但有时它会欺骗我们。发表在《基因组精神病学》上的一项新研究表明，至少对于一种有前途的脑部药物来说，平均值一直在欺骗我们，而这种欺骗有其机制、时间规律和性别因素。
这种药物是davunetide，也称为NAP，是大脑自身产生的一种保护神经连接的蛋白质的短片段。多年来，它承载着研究人员的希望，这些研究人员致力于研究tau蛋白病——其中就包括阿尔茨海默病。在tau蛋白病中，一种名为tau的蛋白质出现异常，神经元随之受损。Davunetide能够稳定神经细胞内部的微管结构，而这些微管正是物质运输的通道。理论上它应该有效。在针对一种残酷的疾病——进行性核上性麻痹——的最大规模试验中，它却未能奏效。结果看起来像一个终结。
隐藏效果的平均值
然而，终结值得仔细审视。由特拉维夫大学Elton分子神经内分泌学实验室主任Illana Gozes教授领导的团队，已经在之前试验的残局中发现了一些线索。当数据按性别分开分析时，女性似乎有反应，而男性却没有。这种观察要么会作为统计学上的幽灵消失，要么指向某种真实存在的现象。为了确定是哪一种情况，研究人员做了一件看似简单的事情：他们观察了药物的移动过程。
研究人员在肽上使用荧光标记，并利用活体成像系统，追踪鼻内给药的davunetide如何进入小鼠的身体和头部。每次实验使用五只动物，每隔一段时间拍照，持续两个半小时。而故事的关键在于一个大多数药物研究完全忽视的细节：雌性小鼠并非处于单一状态，而是在发情周期中。研究人员通过显微镜下观察阴道涂片，并与已发布的模板对照，追踪每只动物在发情周期（啮齿类动物的月经周期对应物）中的位置。
雌激素水平高时，更多药物到达头部
这一模式清晰得令人不安。在雌激素水平最高的动情前期和动情期，雌性小鼠在头部区域吸收的药物量明显高于雄性。在动情前期，头部测量值将雄性和雌性区分开来，p值为0.00029，头部与身体比率的p值为0.000004。当周期进入雌激素降至最低点的动情后期时，两性之间的差异逐渐消失。激素并非偶然因素，它与药物的吸收密切相关。
在一个更大的混合群体中（五只雄性和五只雌性，未按周期阶段分类成像），雌性在每个时间点的头部吸收量仍然更高，头部与身体比率也显著更高，p值为0.000009。身体讲述的故事与头部不同，这本身就是一个线索。到达大脑的物质与在体内循环的物质并不相同。
在人体中的信号，受限于小规模研究
小鼠并不等同于女性。作者们清楚这一点，并明确表示。因此，他们转向了早期一项关于健康成人鼻内给予davunetide的人体药代动力学数据集，其中包括两名男性和六名女性。样本量很小，论文也没有掩饰这一点。但趋势一致。女性的峰值浓度呈上升趋势，最高女性峰值超过最高男性峰值的两倍。而男性则保持药物的时间更长。当将前两天的数据分组时，男性更长的半衰期达到了统计学显著性（p值为0.0057），而女性峰值浓度大约高出两倍的趋势则保持在p值为0.1081的水平。
作者写道："这些性别特异性差异可能反映了激素调节、组织分布、鼻腔生理和血脑屏障功能的综合作用"，描述了一个没有单一因素决定结果的情况。药物穿过鼻腔的精细血管，随血液循环向大脑移动，而这一过程取决于血管的张力，后者又受雌激素的影响。
小鼠揭示的现象
研究中有一个观察结果不容忽视。在对老年动物的实验中，雄性小鼠在手术过程中不断死亡。作者直接报告了这一现象，指出雄性更容易受到伤害，并将其纳入方法部分而非修饰美化。这种不对称性使关于性别差异的抽象说法突然变得具体。无论这些身体之间的差异是什么，它都足够显著，足以在生命的边缘产生影响。
作者收集的机制线索指向一致的方向。雌激素塑造血脑屏障的完整性。Davunetide所针对的微管帮助构建这一屏障，而雌激素则抑制其过度生长。Davunetide背后的蛋白质ADNP本身受发情周期调节，反过来又帮助调节性激素。这些都不是松散的关联，而是为了达到统计学意义而强行拼凑的。这是一个性、激素和药物相互关联的网络，研究谨慎地区分了哪些是发现，哪些是解释。
脚注成为警告的原因
诚实地讲，研究的局限性是相当大的，论文也没有掩盖它们。Davunetide仍然是试验性药物。小鼠实验通常将两到三只雌性与一只雄性进行比较。人类队列规模很小。发情周期的分期依赖于肉眼判断。作者指出了每一项局限，这种克制正是使更大论点可信的部分原因。他们并不声称找到了治愈方法。他们声称的是，每个人平均掉的那个变量实际上携带了重要信息。
如果他们是对的，这一含义将超越这一种分子。阿尔茨海默病，作为主要的tau蛋白病，对女性的打击率大约是男性的两倍。一个在设计试验和剂量时不考虑性别和激素状态的领域，可能会不断产生掩盖实际效果的平均值，并可能不断搁置那些对某些人有效、但并非对每个人都同时有效的药物。作者总结道："优化神经保护策略需要有意地将生物性别作为核心变量来考虑"，这句话读起来不像是修辞，更像是应得的修正。
我们长期以来一直假装身体是同一种身体。这篇经过同行评审的研究，规模虽小但主张谨慎，暗示了一些临床一直缓慢吸收的东西。一种药物可能对一个人来说是正确的，但对一周来说是错误的。试验中的女性和她旁边的男性从未服用相同的药物。他们只是以为他们服用了。
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