脊髓性肌萎缩症（SMA）长期以来被定义为一种神经肌肉疾病，由SMN1基因纯合缺失或突变导致运动神经元存活（SMN）蛋白减少所致。因此，临床治疗策略主要聚焦于运动神经元退化。然而，现有证据表明SMA不仅限于运动神经元，而是一种涉及多系统的疾病，其神经发育并发症尚未被充分认识。
大奥蒙德街医院发育神经科学系临床副教授乔瓦尼·巴兰内洛博士指出："尽管认知和语言障碍的发现与既往认为SMA是单纯运动神经元疾病的假设相悖，但这与当前临床观察一致——随着多数患儿接受治疗后生存期延长，医生得以全面追踪其发育进程。"该结论由SMA神经发育工作组联合提出，相关发现发表于《欧洲儿科神经病学杂志》。
国际调查显示43%的早发型SMA患者存在神经发育问题，包括认知障碍、智力残疾、语言发育迟缓及自闭症谱系障碍（ASD）。然而，在SMA患者中诊断ASD颇具挑战，因标准化评估工具包含重要运动成分，难以适用于非行走能力患儿。布奇尼亚尼团队通过整合临床经验、家长问卷及针对SMA改良的结构化评估，成功规避运动限制对社交行为功能的评估干扰。
研究发现约10%患儿符合《精神疾病诊断与统计手册（第五版）》的ASD诊断标准，若纳入注意缺陷多动障碍等其他神经发育障碍，比例升至12%。尽管高于普通人群，但该数据低于先前43%的调查结果，可能源于更严格的诊断标准和结构化评估。部分患儿还出现焦虑障碍和对立违抗障碍等行为问题。
SMA神经发育并发症的机制解析
阐明非运动症状的生物学机制对改善患者护理和早期干预至关重要。近期临床前研究开始揭示可能导致认知行为障碍的潜在通路。例如，《JCI Insight》最新研究指出：作为发育信号核心的原纤毛——感觉性细胞器，可能是SMN蛋白缺失与早期脑部病变的关键连接点。
原纤毛缺陷：SMA的产前标志
对SMA胚胎小鼠脑组织与脊髓的多聚核糖体分析显示，神经肌肉症状出现前即存在产前蛋白质翻译障碍，表明SMN缺失影响发育中中枢神经系统的蛋白质合成，可能推动疾病进展。研究证实细胞周期、细胞骨架及p53信号通路等已知SMA相关基因失调，同时发现新受损通路——纤毛组装相关基因显著下调。计算机模拟预测纤毛形成受阻，提示产前原纤毛功能障碍。
活体分析验证了该发现：产前阶段海马体和脊髓的原纤毛密度降低，神经元和星形胶质细胞的原纤毛长度显著短于对照组，而基体结构正常，表明缺陷特异性发生于纤毛轴丝。海马体细胞增殖减少进一步将纤毛功能障碍与神经发育受损相关联。产后分析显示功能逐渐恢复，凸显产前存在易损窗口期。
研究作者费代丽卡·杰诺维斯指出："原纤毛缺陷已与其他神经退行性疾病（如肌萎缩侧索硬化症）相关联，因此本研究发现的产前原纤毛缺陷可直接解释SMA患者的神经发育症状。"重要的是，SMN恢复疗法展现出可逆性：体外实验中risdiplam治疗恢复全长SMN蛋白水平并正常化纤毛长度；对孕鼠经胎盘给予risdiplam可提升SMA胚胎脑内SMN蛋白水平，使海马体原纤毛密度恢复至对照水平，并部分修复Wnt信号通路。
杰诺维斯团队强调："本研究强化了早期治疗的必要性——需针对中枢神经系统发育期的产前改变以解决神经发育并发症，同时证实经胎盘宫内SMN替代可逆转SMA神经发育表型，为临床干预提供重要原理验证。"鉴于原纤毛在脑发育中的核心作用，该发现为SMA神经发育并发症提供了生物学解释，将早期分子缺陷与患者认知行为障碍直接关联。
参考文献
杰诺维斯 F, 黄YT, 莫蒂尔 AAL 等. 产前SMN依赖性翻译缺陷揭示脊髓性肌萎缩症可逆性原纤毛表型. JCI Insight. 2025年9月9日在线发表.
布奇尼亚尼 B, 科拉提 G, 库特里 C 等. I型及无症状脊髓性肌萎缩症患儿的神经发育与精神障碍. Sci Rep. 2025年7月24日在线发表.
巴兰内洛 G 及SMA神经发育工作组. 早发型脊髓性肌萎缩症中 emerging的神经发育并发症谱系. Eur J Paediatr Neurol. 2023年11月23日在线发表.
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