“开关式基因表达”这一术语指的是一种二元模式，即某些个体中基因明确处于“开启”状态，而在其他个体中则处于“关闭”状态，这与随时间波动表达的基因不同。尽管大肠杆菌中的乳糖操纵子是原核生物中的一种现象，但关于这种模式在人类中的普遍性和生物学意义仍知之甚少。一些基因显示出双峰表达，而大多数人类基因预计具有类似调光开关的分级表达。
这项研究通过分析943人的27种人体组织的转录组、甲基化组和基因组，识别出开关式基因，从而突出了知识空白。一项DNA甲基化研究表明，组织特异性的双峰表达模式可能由激素介导的表观遗传变化驱动。全球范围内的开关式模式可以通过遗传驱动的表观遗传沉默来解释。例如，在阴道组织中，实验观察到低雌激素水平与ALOX12表达下降以及上皮厚度减少相关。
双峰基因表达已在癌症生物学中得到广泛研究，其中开启和关闭状态与各种疾病表型及其预后相关。基因型-组织表达（GTEx）项目的目标是创建一个全面的公共资源，以了解不同组织中的基因表达和调控。回归模型中的预测变量通过主成分分析（PCA）将一组相互关联的混杂因素转换为正交的主成分（PCs），从而消除相关性。
研究人员使用Hartigan的单峰性检验方法，检查了516,267个基因-组织配对在不同个体中的双峰表达情况。为解决混杂因素和假阳性问题，采用了多重假设校正和重新校准的方法。为了识别在个体间具有双峰表达的基因-组织组合，研究人员采用两轮单峰性检验程序，一轮针对原始表达数据，另一轮针对混杂因素校正后的表达数据。为进一步调查疾病关联，研究人员使用R包“ontology Index”分析了疾病本体文件。在该文件中，疾病按照从主要到次要类别的层级结构排列。
为了确定第2A簇（一组在所有组织中表现出一致双峰表达的32个基因）中开关式基因的双峰性遗传基础，研究人员利用Ensembl BioMart获取了hg19和hg38版本中这些基因的坐标。研究人员还分析了第1簇中阴道特异性开关式基因是否在阴道萎缩中差异表达最显著的前40个基因中过表达。第1簇包含432个基因，如KRT17，这些基因在有限的组织子集中表现出双峰表达，这是通过人工检查确定的。GPX1P1是第2A簇中在所有组织中均显示双峰表达的32个基因之一。
由于性别间的激素差异会影响基因表达，因此该研究考察了性别偏向和激素介导的基因表达模式。通过免疫组化染色发现，健康和萎缩性阴道组织中，ALOX12在基底层和副基底层的表达没有显著差异。
如果基因-环境交互作用影响开关式基因表达模式，那么基因-环境关联研究将更加个性化。这种多组织分析为开关式基因表达提供了全面的资源，强调了遗传、表观遗传和环境因素之间的相互作用，同时也为组织特化和疾病风险提供了新的见解。
参考文献： Aqil A, Li Y, Wang Z, 等. 开关式基因表达调节疾病风险. 《自然通讯》. 2025;16:5323. doi:10.1038/s41467-025-60513-x
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