一项由巴塞罗那庞培法布拉大学生命医学科学部（MELIS）与斯坦福大学研究人员主导的国际研究设计出新型筛选系统，可识别具高治疗潜力的特异性肽段。该方法利用生物化学修饰的噬菌体，实现高达10亿种肽段的同步高精度筛查，成功筛选出能精准区分在癌症与糖尿病发展中起关键作用的相似蛋白的肽段——这些蛋白目前仍依赖非特异性药物治疗。
发表于《美国化学会志》的实验研究表明，这种基于噬菌体展示技术的新方法能特异性识别蛋白酶与其底物间的相互作用。新技术首次实现对同源度达70%的相似蛋白的精确区分，例如在癌症中高表达的成纤维细胞激活蛋白α（FAPα）与调控2型糖尿病的二肽基肽酶4（DPP4）。FAPα在90%的癌组织中过表达，高水平表达与不良预后相关；其结构与糖尿病药物靶点DPP4高度相似，导致现有FAPα抑制剂会非特异性识别DPP4，产生交叉反应。
研究团队对该技术进行了两项关键改进：在底物分析库中添加环状肽与荧光元件。"环状肽的环形结构降低了底物灵活性，有效减少与其他蛋白酶的非特异性结合，"MELIS-UPF生物化学研究组负责人兼研究共同负责人玛尔塔·巴尔尼奥尔-希科塔解释道。荧光元件则实现实时识别目标底物蛋白，即使在活体环境中也可操作。
该技术成功消除了蛋白酶与底物间的交叉反应，仅保留强特异性相互作用。"此技术对目标蛋白的识别精度超过部分现有药物，"巴尔尼奥尔-希科塔强调。例如美国食品药品监督管理局（FDA）批准的某2型糖尿病药物虽作用于人体DPP4，却会同时影响细菌同源蛋白，可能改变用药者的微生物组。
研究团队设计的环状肽因结构刚性更强而更耐降解，适用于活体诊断研究。其高选择性带来更高灵敏度——"减少非特异性反应后，无需大量蛋白酶即可识别关联蛋白"。这些特异性肽段未来可用于癌症预后生物标志物检测或新治疗靶点发现，荧光特性更可应用于荧光引导手术等医学场景。
蛋白酶概述
蛋白酶负责降解其他蛋白质（即底物），参与众多细胞过程，在调控细胞生死中发挥基础作用。因其关键调控功能，蛋白酶已成为心血管疾病、HIV感染、糖尿病、呼吸系统疾病及癌症的重要治疗靶点。人体存在约600种蛋白酶，通过精准降解不同蛋白发挥作用。蛋白酶分为十余个家族，同家族内蛋白结构高度相似，导致设计特异性调节剂极为困难，这也是当前疗法特异性低、临床效果不佳的主因。
参考文献： Faucher FF, Blažková K, Lovell S 等. 用于识别特异性蛋白酶底物的环状噬菌体展示技术. J Am Chem Soc. 2025;147(30):26307-26318.
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