科学发现与医学未来
人类微生物组与未来医学实践
所有动物都与微生物存在亲密、相互依赖的关系。人类也不例外。与宿主相关的微生物，如同地球上几乎所有其他微生物一样，形成群落，其整体组成、结构和功能由生态过程和环境因素决定。共同适应和互惠互利的证据是这些宿主与其微生物群落（即微生物群）共生关系的关键特征。人类微生物群是构成人类本质的基本组成部分。
最近的研究表明，人类从其微生物群获得的益处可能对健康产生深远影响。这些益处包括促进宿主黏膜分化、食物消化与营养、代谢调节、环境化学物质的处理与解毒、免疫系统的发育与持续调控，以及预防病原体的侵入和生长。相反，人类微生物群及其集体基因和基因组（即微生物组）的干扰和改变与多种人类疾病相关，如慢性牙周炎、炎症性肠病和抗生素相关性腹泻。
对人类微生物群的首次直接观察和测量是在300多年前，随着显微镜的出现和从牙齿上刮取样本而进行的。自那时起，研究人类微生物群的工具在范围、复杂性和可用性方面都有了扩展。当前对这一主题的兴趣激增部分反映了DNA测序技术的最新进展及其在直接从环境样本表征微生物世界中的应用，以及对生态学原则的重新认识，包括生物体间相互作用的重要性、微生物群落的形成、活动和稳定性，以及群落与其环境之间的关系。人类微生物群的研究在改善人类健康和疾病管理方面具有巨大潜力。
身体部位是人类微生物群组成多样性变异的最强决定因素之一。例如，健康个体暴露的牙齿表面的微生物群落通常与另一健康个体的牙齿上微生物群落在分类学组成上更为相似，而与同一个体舌头上的微生物群落差异更大。相比之下，当比较一组不同健康个体的同一身体部位样本时，个体特有的微生物群特征就显现出来。微生物群分类学和基因组组成的生物地理模式反映了不同身体部位所发现的差异性选择压力，以及群落演替的优先效应、扩散速率和局部微生物多样化。微生物群落之间的微妙区别特征可能教会我们关于正常和异常人类生理学和细胞生物学中潜在的重要变异。例如，鼻前庭、中鼻道和筛窦隐窝之间的不同上皮类型、温度和其他环境条件与不同的细菌群落相关，并与如金黄色葡萄球菌等群落成员之间的独特竞争性相互作用相关。
从高多样性的口腔栖息地到低多样性的阴道栖息地，微生物生物地理学表明人类景观上存在不同的生态区域（图）。在皮肤上，存在三种类型的微生物群落，每种都特征性地属于干燥、湿润或皮脂环境。痤疮丙酸杆菌、共生葡萄球菌、棒状杆菌属和痤疮丙酸杆菌噬菌体解释了这些群落类型之间的最大变异；真菌和其他真核微生物相对稀少。痤疮丙酸杆菌菌株往往对个体特异，而表皮葡萄球菌菌株往往对身体部位特异。DNA病毒，特别是细菌病毒（噬菌体），在皮肤和人体其他黏膜上的数量和类型在个体间差异很大，在鼻腔和阴道中相对丰富。由于它们可以杀死细菌或通过携带新基因来修饰细菌，噬菌体有助于塑造人类微生物群的结构和功能。
微生物群结构和功能的部位特异性特征可能作为未来局部疾病的早期标志。慢性牙周炎、龋齿、特应性皮炎和克罗恩病等局部过程是识别此类特征的有吸引力的环境。小分子介导微生物群落成员之间的广泛相互作用，从而促进群落稳定性；就人类微生物群而言，小分子也介导并促进宿主适应。随着计算工具的出现，基于"宏基因组"识别复杂混合群落的假设产物，人类微生物群中发现了大量新分子。其中许多已证明具有显著医疗潜力的类药物活性。
最近对直接从人体5个部位微生物群样本获得的宏基因组序列数据的检查，发现了3000多个生物合成基因簇，每个基因簇预计产生具有生物活性的小分子。口腔和肠道群落包含更多的这些基因簇（每个部位分别约1100个和600个），而其他多样性较低的部位（如皮肤和泌尿生殖道）则较少。人类微生物组中预测的小分子最常见的类型是核糖体合成和翻译后修饰的肽类——包括羊毛硫抗生素、细菌素和硫肽。一种被预测为源自常见阴道共生菌加氏乳杆菌（称为乳杆菌素）的硫肽，已被纯化、表征，并证明对革兰氏阳性细菌具有强效抗菌活性，但对阴道共生乳杆菌属无活性。
所有生态系统都表现出多种替代稳定状态。在人类微生物生态系统的情况下，一些稳定状态与健康相关，而另一些则与疾病相关（图）。鉴于人类从其微生物群获得的已知和疑似益处，该生态系统的稳定性和恢复力是关键属性。关于微生物生态系统稳定性景观的了解可能提供对其对破坏因素（如抗生素）的脆弱性的理解，以及使用定义明确的个性化合成群落和补充营养素将生态系统恢复到与健康相关状态的可能性。因此，未来的临床测试可能包括一个小的、标准化的短暂干扰，以评估稳定性以及微生物群的响应特性。
关于人类微生物组最重要的未解答问题和紧迫问题包括：测量人类微生物生态系统有益服务的最有效方法是什么？决定出生后人类微生物群组装的最重要过程和因素是什么？不同的群落组装轨迹是否决定日后健康和疾病，如果是，如何影响？微生物组稳定性和恢复力的最重要决定因素是什么？如何加强与健康相关生态系统状态的稳定性和恢复力，以及如何恢复与健康相关的生态系统状态？微生物组是否以及如何导致疾病是当前的关键问题。迫切需要精心设计的临床研究，评估包括微生物组在内的多种可能相互作用的疾病因素，并区分因果关系。
文章信息
利益冲突披露：作者已完成并提交了潜在利益冲突的ICMJE披露表，并报告在Cepheid、Seres Health、Second Genome、Identify Genomics和Karius的科学顾问委员会任职。
资金支持：Relman博士的研究得到了美国国立卫生研究院、March of Dimes基金会、盖茨基金会、Helmsley基金会以及斯坦福大学Thomas C.和Joan M. Merigan捐赠基金的支持。
资助者/赞助商的作用：资助者/赞助商在稿件的准备、审查或批准中没有任何作用。
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