生物和合成替换为基础的抗衰老干预措施具有巨大潜力，可以同时逆转多种形式的年龄相关损伤，并将健康寿命延长到传统治疗方法无法达到的水平。在这篇观点文章中，我们讨论了近期的见解、未满足需求以及正在催化基于替换的治疗方法和协同策略的研究和临床发展的新兴轨迹，这些策略针对分子、细胞器和细胞水平的多靶点损伤清除和导出。2025年衰老研究与药物发现会议上首次专门针对替换作为抗衰老干预的研讨会，帮助确定了关键挑战、机遇和未来方向，以解决对预防性替换和能够诱导跨细胞、组织和调控网络的系统性和持续再生的生物工程技术的需求。我们提出了一个路线图，以指导研究和创新，整合替换和下一代损伤清除治疗，以调节全身的衰老过程，恢复生物功能，并延长健康寿命。
最近在长寿科学领域的发现和治疗发展越来越清楚地表明，必须逆转分子、细胞器、细胞、组织、器官和生物体水平上的大量年龄相关损伤和系统性变化，才能实现持久的多组织再生以及进一步延长健康寿命。针对细胞、组织和器官系统的先进生物和合成替换、维护以及多靶点损伤清除策略，代表了一些最有希望的长寿干预措施，具有逆转前所未有的年龄相关变化比例的潜力，并可以预防、减缓甚至逆转年龄相关疾病和功能障碍。
我们将基于替换的抗衰老干预定义为用生物或合成替代品替换细胞、组织、器官、生理系统或细胞成分（例如线粒体或基因）的策略。生物替换包括干细胞、器官和生物打印组织的移植（例如使用细胞和生物材料进行渐进性脑部替换）、生物工程细胞疗法（例如CAR-T和合成细胞）以及治疗性血浆置换。合成替换包括假体、外部医疗设备（例如透析机）和脑机接口系统（例如皮层植入物）。
基于替换的方法预计将与新兴的再生和合成损伤清除技术产生协同作用，这些技术能够靶向并从细胞中清除和导出数百种分子和细胞器损伤类型，而不完全依赖于固有局限且不断下降的内源性修复、清除和导出过程。
1 首次抗衰老替换研讨会
按照近期关于衰老中替换的观点（Lore等，2025年），以及衰老研究与药物发现会议对长寿科学中的科学发现和临床转化的关注（Dekan等，2026年），抗衰老替换研讨会旨在优先考虑和催化专注于开发基于替换的抗衰老干预以实现系统性和持续再生的研究轨迹和临床途径。在本报告中，我们反思了挑战（表1a）、机遇（表1b）以及这一不断发展的抗衰老替换子领域的愿景（表2），包括如何将替换与协同再生和损伤清除策略相结合。
研讨会确定的关键挑战包括：系统性和持久性再生方面，存在广泛的多层次损伤和失调（从分子到系统层面）、缺乏预防性/系统性替换的长期愿景、缺乏跨器官、全身体再生框架、以及在保留自我身份的同时进行脑部替换的挑战。
在衰老生物标志物和替代终点方面，挑战包括：缺乏跨干预再生的生物标志物、临床验证时间线长、细胞和器官特异性干预反应。
在移植疗法方面，挑战包括：快速移植物老化（即"年龄同化"）、移植引发损伤并仅产生短暂、有限的再生、实现系统性再生所需的器官数量、同种异体替换需要终生免疫抑制、与年龄和免疫相关的不相容性（例如宿主浸润）以及造血干细胞移植死亡风险。
在生物工程和新型替换策略方面，挑战包括：实体器官工程缓慢复杂、工程化人体组织血管化有限、多种细胞类型共培养困难、依赖自体原代细胞以及多基因/细胞递送效率低下。
研讨会确定的研究机遇包括：在系统性和持久性再生方面，多靶点损伤清除和导出技术（如线粒体）、针对替换无法完全逆转的变化的靶向干预（如细胞外基质重塑）、预防性替换相互连接的系统（包括器官）以及合成细胞、组织集成设备和渐进性脑部替换。
在衰老生物标志物和替代终点方面，机遇包括：筛选和再生供体器官、监测供体/受体器官年龄和功能、通过器官特异性衰老率实现个性化替换、解析跨组织再生和年龄加速的机制时钟、新型分子指标、细胞状态和跨器官相互作用以及纵向组学和功能监测。
在移植疗法方面，机遇包括：优化器官组合和替换周期、抵抗移植物年龄同化（研究生殖系、胚胎和畸胎瘤）、基因编辑器官/细胞以消除免疫原性、抵抗快速衰老的个性化生物打印（例如受体敲除）、替换纤维化组织和调节炎症、以及免疫兼容的现成干细胞生物库。
在生物工程和新型替换策略方面，机遇包括：通过生物传感和微芯片（例如芯片上人体）系统实现个性化治疗、生物反应器支持的大规模细胞生产、来自长寿和再生物种的基因和调控元件、维持/再生身体而无需替换的诱导剂、在损伤模型/高度再生物种中研究器官恢复以揭示再生机制、细胞/组织/器官的先进冷冻保存以及用于维持器官活力的灌注和再温暖技术。
研讨会预测，到21世纪末，基于替换的抗衰老干预可能实现人类组织、器官或全身体的系统性、持久再生，并预防或逆转年龄相关疾病。这些方法还可以实现整合策略，结合多靶点、合成和选择性损伤清除和导出技术、替换、再生和生物系统的维护。
2 多组织替换作为预防性抗衰老干预
Sierra Lore（Buck研究所和哥本哈根大学）在研讨会开始时提出，替换可能是延长健康寿命最有效的单一干预措施，并质疑为何对旨在减缓衰老和再生健康身体的预防性替换策略的发展关注度不足。这一研究方向可能受到短期（例如5年）内高估科学发展，而长期（例如75年后）低估可能性的倾向阻碍。回顾75年前替换技术的稀少，可以帮助我们展望到2100年，生物打印器官、免疫系统重置、突触级脑映射和重建以及组织集成设备，可能成为健康长寿的基础。
Vadim N. Gladyshev（哈佛医学院）强调了通过组织年龄同化评估长期对生物年龄和功能影响的重要性。V.N.G.展示了一系列发生年龄同化的示例，并指出尽管结果令人鼓舞，但仍有许多问题和关键障碍，包括年龄不相容性和宿主免疫细胞浸润。为了抵消快速年龄同化，了解阻止生物系统中年龄同化的障碍将很重要。由于不可逆的年龄相关变化（如细胞外基质重塑），器官只能部分再生。考虑组织的数量、大小和功能可能有助于确保持续再生。
Bohan Zhang（哈佛医学院）概述了使用衰老生物标志物在异时共生等模型中定量解析再生机制的潜力，以揭示新的器官再生策略。B.Z.及其同事发现，3个月暴露于年轻循环可延长老年小鼠的寿命，且在脱离后2个月，肝脏和血液中的DNA甲基化年龄保持降低。转录组特征与热量限制和生长激素缺乏相关，但与衰老特征呈负相关。当被问及如何获得更深入的机制见解时，B.Z.提到另一种可行的策略是研究生物体如何从逆境中恢复。
3 生物工程替换疗法的临床应用
Anthony Atala（Wake Forest再生医学研究所）将替换描述为解决衰老最有希望的解决方案。Wake Forest再生医学研究所（WFIRM）正在研究40种组织和器官，以开发基于替换的细胞疗法、工程化组织和器官替换以及使能技术，目前有17种应用正在患者中使用。例如，一项临床试验将细胞引入尿道括约肌以治疗尿失禁，而另一项试验使用卫星细胞治疗肩部旋转袖损伤，减少了脂肪浸润并增加了肌肉-脂肪比。在另一项试验中，来自终末期（4级）膝骨关节炎患者的祖细胞的软骨形成启动再生了他们的关节软骨和骨骼。
WFIRM最近开始使用从羊水或胎盘分离的多能干细胞治疗患者。这些细胞具有抗炎性、快速扩增、缺乏胚胎或诱导多能干细胞的肿瘤形成潜力，并且比成体干细胞更好地融入组织。当被问及潜在的免疫学挑战时，A.A.回答说，约20,000个独特标本的细胞库将为超过80%的人口提供基因匹配。
WFIRM结合使用60种生物材料来修复结构缺陷，并在细胞疗法不足时重建组织。A.A.领导了首个人类植入工程器官——膀胱，这为随后开发其他器官（如工程化管状尿道和阴道器官，这些器官长期保持功能）提供了信息。生物反应器防止管状结构坍塌，并锻炼工程化心脏瓣膜小叶和血管，使颈动脉移植成为可能。肝脏、肾脏和心脏等实体器官是工程化最复杂和耗时的器官。基于1990年开始的项目，正在III期临床试验中移植的工程化肾脏疗法似乎提供了足够的功能，可以防止患者进行透析。
为期14年的3D生物打印项目使生物打印具有六种主要细胞类型的皮肤成为可能，完成了NASA的血管组织挑战，并在太空中进行了广泛的生物打印工作。六个生物打印组织可以在单个芯片上人体系统内维持，促进药物开发、生理建模和个性化医学。WFIRM有多个使用芯片上肿瘤技术进行癌症治疗预测的临床试验。此类微芯片技术为开发和测试基于替换的抗衰老干预提供了多功能平台。
4 谱系追踪和跨物种研究指导替换策略
Kyle M. Loh（斯坦福大学）旨在创建用于组织替换的细胞类型，正在绘制将人类多能干细胞（hPSCs）分化为二十多种细胞类型的细胞外信号的时间和组合。例如，K.M.L.的实验室已开发出将hPSCs分化为血管细胞（Ang等，2022年）（长期目标是为器官移植血管化工程化人类器官）和造血祖细胞（Fowler等，2024年）（长期目标是体内血液和免疫系统替换）的方法。
K.M.L.还正在开发将hPSCs在体外分化为前脑、中脑和后脑神经元的方法，从而为未来的脑细胞替换奠定基础。他们的工作挑战了整个大脑从共同祖细胞产生的概念，而是提出在体内，单独的祖细胞产生前脑和中脑与后脑。后脑在体内祖细胞的发现激发了在体外将hPSCs分化为后脑神经元的方法，这些神经元对呼吸、睡眠、运动和其他生命维持功能至关重要。
当被问及后脑替换后是否可能保留自我身份时，K.M.L.指出这是可能的，因为后脑控制着清醒、睡眠、进食和呼吸等自主功能。
Vera Gorbunova（罗切斯特大学）提供了基因替换作为器官替换补充方法的见解，特别是用于治疗或预防疾病和延长寿命。V.G.使用比较生物学方法研究具有独特特征或长寿的动物，确定了几个基因替换候选者。裸鼹鼠体内高分子量透明质酸的积累是其异常高抗癌能力的基础（Tian等，2013年），而在小鼠中过表达其透明质酸合成酶2基因增加了透明质酸水平，减少了多种组织的炎症，降低了癌症发病率，改善了健康寿命，并延长了寿命（Zhang, Tian等，2023年）。
弓头鲸CIRBP蛋白的过表达增强了人类细胞中的DNA修复效率和保真度（Firsanov等，2025年），而CIRBP在缺乏同源物的黑腹果蝇中延长了寿命并增加了X射线抗性。
在18种啮齿动物物种中的比较研究表明，SIRT6双链断裂修复活性与最大物种寿命相关（Tian等，2019年），未发表的数据表明SIRT6的瞬时过表达或作为基因治疗递送的SIRT6对人类细胞和小鼠具有抗衰老作用。
5 长寿科学中替换的未来轨迹
在由S.L.主持的小组讨论中，V.N.G.认为未来研究应调查为何异时共生的寿命延长有限以及为何再生效果随时间减弱。Gladyshev的实验室现在正在探索增加异时共生的持续时间和周期数是否会放大效果。Thomas Rando（加州大学洛杉矶分校）也观察到效果减弱，并建议可能需要持续供应年轻血液来维持异时共生诱导的表观遗传重编程。Tony Wyss-Coray（斯坦福大学）观察到血浆输注可以重现异时共生的许多分子效应，并且其他人已经表明年轻巨噬细胞在损伤模型中有益。T.W.-C.实验室表明，细胞类型对治疗性血浆交换的反应不同，因此分离最敏感的细胞类型很重要，这些细胞似乎是造血干细胞和肝细胞。
Eric Verdin（Buck研究所）建立了一项治疗性血浆交换试验，该试验在人类中减少了生物年龄（Fuentealba等，2025年），灵感来自Irina Conboy关于血浆去除和白蛋白输注的研究。E.V.强调需要在这些环境中识别最有信息量的衰老时钟、最佳输注材料和血浆交换频率，指出过多的血浆输注阻碍了生物年龄的减少。T.R.指出，来自运动动物的血浆输注产生与年轻血液类似的效果，T.W.-C.提到一项挪威临床试验，其中阿尔茨海默病患者正在接受来自年轻、健康、健康的成年人的运动血浆（Tari等，2022年）。V.N.G.指出，鉴于在异时共生中观察到的效果减弱，评估血浆交换的长期效果也很重要。
S.L.指出，识别实现强烈再生所需的替换最小单位（例如一组器官）的个体差异将是有益的，并且可以使用衰老生物标志物进行测试。A.A.观察到，由于炎症和细胞死亡导致的纤维化是器官衰竭和疾病的主要原因。因此，替换纤维化组织（细胞替换疗法的主要目标）和靶向炎症将很关键，同时考虑干细胞似乎具有的重要作用。A.A.指出，与预防衰老相关的一个重要挑战是在大约90%的器官功能失调之前实施早期诊断和应用替换干预，因为肾脏、肺和血管等器官往往在该点失效。
在关于免疫系统早期衰退的讨论中，E.V.提到有许多有希望的治疗途径，但目前造血干细胞替换的死亡率很高，尚未接近可以将其作为抗衰老干预可行的安全性和最小并发症水平。
S.L.请小组成员预测到2100年替换干预将如何用于针对衰老。V.N.G.设想整个身体（不包括头部）可以被替换，并提到了Jean Hebert的有前景的愿景，他开创了部分脑替换，以及Retro Bio等生物技术公司。A.A.强调主要转变将是考虑和靶向导致衰老和疾病进展的统一系统，而不是在损伤或疾病时进行活检并再生单独的器官系统。除了完全依赖替换外，可能有可以引入体内的细胞诱导剂，以促进再生，这取决于对细胞相互作用、生长和分化的改进理解。类似地，T.W.-C.预测，进一步识别分子指标（包括蛋白质修饰）将实现维持器官和细胞的策略，而无需替换。
T.R.预测，在我们能够检测疾病过程并及早干预以仅依赖维持策略之前，将有一阶段的细胞疗法和工程化血管化组织和器官。类似于V.G.描述的基因替换策略，E.V.看到了基于CAR-T细胞的许多干预的巨大潜力，以增强免疫系统。T.R.建议，现成的细胞疗法，包括CAR-T细胞，可用于预防潜在机制仍不明确的疾病，如神经退行性疾病。E.V.强调了承认可能重新定义可能性的许多意外进展的重要性，引用Niels Bohr的话："预测未来很困难，尤其是关于未来。"
在问答环节，B.Z.提出了用工程化组织永久替换人类组织以重现高度再生物种（如水螅）再生能力的前景。V.G.强调这是一个有趣的研究方向，并且几种再生脊椎动物可以提供相关见解，包括刺鼠和蝾螈。T.R.指出，另一种解决方案可能是开发优化用于再生的现成疗法。针对E.V.的评论，K.M.L.指出，用于在移植前清除造血干细胞的抗体正在降低供体-受体不相容相关的安全风险。E.V.补充说，对免疫系统的更好理解，加上基因编辑等策略，将能够减轻同种异体和异种移植相关的免疫原性并发症。
6 关键要点
最近的发现突显了与生物和合成替换为基础的抗衰老干预相关的机遇和挑战，这些干预具有将健康寿命延长到传统治疗方法无法达到的水平的巨大潜力。迫切需要开发预防性、免疫兼容的替换策略，能够在健康个体中诱导持续的系统性再生，而不仅仅是在损伤或疾病发生后才针对孤立的组织或器官（图2a,b）。
为了最大化影响，将替换疗法与开发合成和生物工程技术相结合至关重要，这些技术可以维持和再生组织，同时从细胞中清除或导出数百种分子和细胞器损伤形式，并靶向替换单独无法逆转的不可逆损伤形式，包括细胞外基质重塑（图2a,b）。此类干预预计将与替换策略产生协同作用，并可能在移植前后实现组织和器官的再生。特别是，增强内源性或合成细胞导出受损分子和细胞器的途径，可以广泛减少源自替换细胞内部和来自其他组织的系统性损伤积累（图2a）。
基于替换的抗衰老干预的关键转化障碍包括组织损伤、宿主免疫细胞浸润和移植年轻器官后观察到的快速衰老，以及在渐进性脑替换过程中自我身份可能受到破坏（表1a）。验证替换干预在临床试验中益处所需的长时间线，加上缺乏能够实现全身体或跨器官再生的综合框架，因缺乏能够准确量化年龄和损伤的有效分子和功能性生物标志物而进一步复杂化。因此，将个性化替换干预转化为临床实践的进展取决于识别能够预测跨细胞类型、器官和系统的长期功能结果的稳健衰老生物标志物和替代终点，包括再生的程度和持久性（表2，图2b）。表征替换干预对损伤清除的影响可能为开发下一代诱导剂和合成干预提供信息，用于维持和再生组织和器官，而无需替换（图2a,b）。
本观点文章中确定的推荐研究方向和挑战为优先考虑研究和创新建立了路线图，以将这些见解转化为旨在显著延长健康寿命的系统性、全身体再生干预。
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