旧金山，2026年4月29日——人体内的每个细胞都将超过六英尺长的DNA压缩成肉眼不可见的微小斑点——就像将整栋房子压缩成单个方糖。为了适应细胞内部并保持组织性，DNA被小心地缠绕在被称为核小体的纺锤状蛋白质簇上。
几十年来，普遍观点认为DNA在核小体周围缠绕得如此紧密，基本上是被"锁定"的状态，细胞无法访问它。科学家们认为只有解开的DNA才能活跃。现在，Gladstone Institutes（格莱斯顿研究所）和Arc Institute（Arc研究所）的一项研究挑战了这种非黑即白的观点。
通过使用一种新型AI驱动的计算方法，科学家们发现大多数核小体包含部分可被细胞访问的DNA区域，而不是完全缠绕并打包存放。这项发表在《自然》杂志上的研究结果指出了细胞控制其基因的一种先前未被认识的方式。
领导这项新研究的科学家之一、Gladstone Institutes研究员Vijay Ramani博士表示："以前的概念是，当谈到核小体时，基因要么开启要么关闭，但我们发现它更像是一个音量调节旋钮。这是基因组的一种全新组织代码。"
解读DNA包装的新方法
人体内所有细胞都携带相同的DNA，但不同细胞仅使用与其特定工作相关的基因。为了实现这一点，细胞拥有复杂的系统来控制哪些基因是可访问的，哪些是被存储的。核小体长期以来被认为是这种归档系统的主要元素之一。
这就是为什么研究人员经常研究染色质——即使用核小体包装的细胞所有DNA——来了解细胞正在使用哪些基因。
Ramani实验室先前开发了一种名为SAMOSA的技术，首次绘制了核小体沿单个DNA分子的位置图。他们的新工具IDLI（不可访问性的迭代定义长度）在此基础上构建，使用经过训练以识别SAMOSA测序数据中核小体结构之间细微差异的AI模型。
IDLI不仅仅是定位每个核小体，而是从两个维度扫描数据——沿DNA纤维的长度和每个核小体内部——以探测其内部结构。
超越开启与关闭：染色质的动态视图
每个核小体由八个不同的构建块组成，IDLI可以检测所有这些构建块是否存在并紧密地相互结合。缺失或松散的构建块表明核小体发生扭曲，DNA部分区域暴露。
科学家们使用他们的新工具分析了小鼠胚胎干细胞的染色质。他们发现超过85%的核小体显示出一定程度的扭曲。
Ramani表示："我们的发现表明，基因组比科学界所认识到的要动态得多，也更易访问。"
至关重要的是，研究团队表明DNA扭曲并非随机的，而是由细胞精心编程的。他们确定了14种不同的核小体结构状态，每种状态与不同水平的基因活性相关。在被诱导成类似肝细胞的人类干细胞以及从小鼠直接提取的肝细胞中，出现了相同的模式。
与Ramani共同领导这项研究的Arc Institute研究员Hani Goodarzi博士表示，这些发现代表了科学家思考染色质方式的根本转变。
Goodarzi表示："在此之前，我们对染色质的理解有点像阅读只有声音和沉默的文本——只有两种存在状态。现在我们可以看到它要微妙得多。有字母和单词，我们发现了一种控制它们的新语法。"
研究团队还表明，负责开启和关闭基因的特殊蛋白质——转录因子——直接塑造这些核小体结构。当研究人员从细胞中移除其中两种蛋白质时，核小体扭曲模式以可预测的方式发生了变化。研究结果表明，转录因子负责迫使核小体保持开放或保持锁定状态。
Ramani表示："这增加了细胞可以调节事物的多种不同方式，通过使DNA的部分区域更易或更难访问。"
为更健康的衰老绘制路径
对于许多复杂疾病，科学家们一直无法确定触发疾病的特定DNA变化。这可能是因为癌症和神经退行性病变等疾病源于许多基因同时发生的微小变化——本应完全关闭的基因却被细胞读取，反之亦然。
Ramani将这14种新的核小体状态视为这些变化的一种读数。
Ramani表示："这些状态在疾病相关性方面恰恰是非常重要的。大多数复杂疾病都围绕着梯度变化；可能一个基因是开启的，但只有正常水平的一半，或者可能它在错误的细胞类型中开启。"
研究人员还看到将新工具应用于衰老研究的希望。随着细胞老化，染色质结构以可预测的方式发生变化，其中一些变化似乎是可以逆转的。Ramani设想使用IDLI来绘制核小体状态在衰老过程中如何在不同组织中变化。
这类研究最终可能指向恢复衰老或疾病中健康核小体模式的治疗方法。
Goodarzi表示："我们正在阅读这种语言，但最终，我们想学习如何'说'它，以便我们可以控制和修改它。我们不仅仅是为了观察生物学；在某个时候，我们想要进行干预。"
关于研究
这篇题为《单条染色质纤维上普遍存在的程序化核小体扭曲》的论文于2026年4月29日发表在《自然》杂志上。作者包括Gladstone Institutes的Marty Yang、Hannah Richter、Simai Wang、Colin P. McNally、Camille M. Moore、Nicole E. Harris、Megan S. Ostrowski和Vijay Ramani；Arc Institute的Ali Emadi和Hani Goodarzi；加州大学旧金山分校的Simaron Dhillon、Huimin Pan、Hayden Saunders、Geeta J. Narlikar、Erika C. Anderson、Jacquelyn J. Maher、Elphège P. Nora和Holger Willenbring；荷兰癌症研究所的Michela Maresca和Elzo de Wit；以及佐治亚理工学院的Ruiqiao Yang和Yuhong Fan。
这项工作得到了美国国立卫生研究院（T32-DK060414、U01-DK127421、DP2-HG012442）、加州再生医学研究所、Searle Scholars Program和W.M. Keck基金会的支持。
关于Gladstone Institutes
Gladstone Institutes是一个独立的非营利生命科学研究组织，利用富有远见的科学和技术来克服疾病。成立于1979年，它位于旧金山Mission Bay社区，这里是生物医学和技术创新的中心。Gladstone创建了一种颠覆科学研究方式的研究模型，资助大创意，并吸引最聪明的人才。
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