首版日期：
2025年9月30日
修订日期：
2025年9月30日
图片：© DrAfter123 iStock
康奈尔大学自由·海德·贝利教授布莱恩·P·拉扎罗指出，抗菌肽（AMPs）作为天然抗生素，在持续对抗抗生素耐药性的战斗中展现出强大应用潜力。抗菌肽提供针对细菌感染的一线防御，持续存在于肺部和肠道等湿润黏膜表面，病原体出现会显著上调其产生量。这类肽通常在微摩尔浓度下即有效，其药效学特性可降低靶向微生物的耐药性进化风险，使其成为治疗药物和表面消毒剂的理想开发对象。此外，它们能与传统抗生素产生协同作用，有望使因耐药性失效的抗生素重获新生。
然而，若要有效部署抗菌肽并维持其价值，我们必须深入理解其自然功能与进化机制，以降低附带损害风险，避免重蹈传统抗生素面临的耐药危机。
目前已从动植物来源描述出数千种不同抗菌肽，仅蛙类皮肤就发现数十种！多数动植物基因组编码5-10个独特抗菌肽基因家族，每个家族含1-15个基因拷贝。抗菌肽是结构简单的短肽，这种生化结构的简洁性使其能通过进化反复从头生成，导致不同物种形成独特且常无关联的抗菌肽组合。
尽管如此，抗菌肽的作用模式具有高度趋同性。典型机制是破坏细菌膜稳定性，但许多抗菌肽具有胞内活性，例如阻断细菌代谢或蛋白质合成。
抗菌肽的作用机制与应用潜力
传统认为抗菌肽是广谱抗菌剂且作用模式通用，但最新证据显示部分肽具有意想不到的抗菌特异性。
特异性证据多来自昆虫模型研究，但抗菌肽功能的普遍原理应具有普适性。在黄粉甲虫和果蝇中敲除单个抗菌肽基因会导致对特定感染的急性敏感，表明许多抗菌肽可能在分子层面靶向病原体。我们研究团队正致力于解析特异性基础并推动转化应用。
天然共存的、功能各异的抗菌肽可产生协同效应。破坏细菌膜的抗菌肽可促进其他靶向胞内成分的抗菌肽进入。例如大黄蜂的hymenoptaecin在细菌膜上开孔，使abaecin得以进入阻断应激反应；同样，脊椎动物穿孔素开孔后允许杀菌分子进入细胞。单独破坏细菌膜的多种抗菌肽也能协同更高效地瓦解细胞完整性。
抗菌肽还可增强传统抗生素活性并降低细菌耐药进化风险。因此，在应用中部署抗菌肽-抗菌肽或抗菌肽-抗生素的协同组合将极为有效。但确定最佳组合及联合递送方法仍是重大研究挑战。
细菌对抗菌肽的耐药性
植物和动物天然以混合物形式使用抗菌肽，常见解释是：不同抗菌肽同时靶向细菌生物学的多个环节，既确保微生物死亡，又防止耐药进化——因单次突变无法抵抗所有杀菌机制。对某抗菌肽耐药的突变体仍会受其他成分杀伤。
但此逻辑隐含假设：耐药机制对每种抗菌肽特异，需独立进化。实践中，细菌采用多种非特异性机制逃避抗菌肽杀伤，包括分泌降解抗菌肽的蛋白酶、形成细胞外物理屏障的胞外聚合物，以及改变细胞膜降低抗菌肽附着效能。这些防御提供广谱保护。
某些抗菌肽对特定细菌格外有效，暗示存在特异性靶向，意味着逃避机制可能进化出耐药性。实验证实细菌耐药性可在实验室诱导产生。
然而，细菌对抗菌肽的耐药进化远慢于传统抗生素。部分原因在于抗菌肽有利的药效学特性：抗生素需数小时杀菌，抗菌肽仅需数分钟，大幅缩减耐药可能进化的细菌世代数。
此外，抗菌肽完全杀菌浓度与无效浓度的差异通常远小于抗生素，意味着细菌仅在极窄剂量窗口内同时面临选择压力并存活进化。当抗菌肽以组合形式使用时，此优势更显著。
在治疗或农业场景部署抗菌肽时，我们不应盲目乐观看待耐药风险。尤其许多细菌抗抗菌肽防御具诱导性，生理成本低，可能在持续抗菌肽压力下产生耐药。因防御机制具通用性，存在交叉耐药风险：可能损害宿主天然免疫系统或影响具有类似作用机制的抗生素。
当治疗用抗菌肽源自被治疗宿主本身时（如若干进入临床试验的人源抗菌肽），耐药进化尤为令人担忧。鉴于动植物抗菌肽资源极其丰富，在农业、兽医及人类临床应用中应优先开发外源性抗菌肽。
为此，我们应积极开展生物勘探以寻找具有理想活性的新型抗菌肽。尽管已知抗菌肽目录庞大，但仅是未知宇宙的冰山一角——仅约15%已描述抗菌肽来自昆虫等节肢动物，而节肢动物占地球动物物种75%以上。昆虫蕴藏的抗菌肽资源在应用领域可能产生变革性影响，且其可实验操作性使获取这些资源触手可及。
未来路径
面对传统抗生素因耐药性持续失效的困境，抗菌肽在细菌感染预防与治疗中蕴含巨大未开发潜力。在利用抗菌肽时，我们应从抗生素耐药危机中汲取教训，结合抗菌肽特有生物学原理制定策略。
我们应避免大规模单用单一抗菌肽，而需通过审慎应用协同高效的抗菌肽混合物，在耐药细菌出现前清除感染。这些混合物可基于对各组分作用机制及细菌敏感性的预先理解进行刻意设计。
此外，可筛选随机多样化的抗菌肽混合物对目标病原体的疗效。两种方法相辅相成，均需新研究与实验支持。
抗菌肽为突破抗生素耐药危机提供了光明路径，因此发现新型抗菌肽、表征其特性并推动应用开发已成为紧迫优先事项。
【全文结束】
