摘要
背景与目的 尽管淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）和脑脊液（CSF）生物标志物仍是确认阿尔茨海默病（AD）病理的金标准，但其在筛查或常规预后评估中并不实用。血浆磷酸化tau 217（p-tau217）、主观认知担忧和计算机化认知测试具有无创性、可扩展性，且适用于大规模人群。本研究旨在验证这些指标是否能独立预测认知功能障碍的发生，以及联合使用是否能提高预测准确性。
方法 我们分析了来自无症状阿尔茨海默病抗淀粉样蛋白治疗（A4）试验（淀粉样蛋白阳性；使用索拉尼单抗或安慰剂）和并行的淀粉样蛋白风险与神经退行性变纵向评估（LEARN）队列（淀粉样蛋白阴性）的1071名65-85岁认知正常成年人数据。在基线时，参与者完成了血浆p-tau217测量、认知功能指数（CFI）和Cogstate计算机化测试电池（CCB）。在240周的随访中，新发认知功能障碍定义为全球临床痴呆评定量表（CDR-GS）从0分转变为0.5分或更高。在调整人口统计学和遗传协变量后，检验了每个指标对后续认知衰退的预测价值。
结果 在随访期间，1071名参与者中有365人（34.1%）发展为认知功能障碍。血浆p-tau217水平升高（每增加一个标准差）与所有队列中CDR-GS>0的风险升高显著相关：A4-安慰剂组（风险比HR=1.56；95%置信区间CI, 1.37-1.78）、A4-索拉尼单抗组（HR=1.46；95% CI, 1.29-1.65）、LEARN队列（HR=1.25；95% CI, 1.05-1.48）。同样，CFI评分升高预测了新发认知功能障碍：A4-安慰剂组（HR=1.59；95% CI, 1.42-1.79）、A4-索拉尼单抗组（HR=1.67；95% CI, 1.47-1.91）、LEARN队列（HR=1.37；95% CI, 1.12-1.68）。CCB评分降低也带来更高风险：A4-安慰剂组（HR=0.76；95% CI, 0.65-0.91）、A4-索拉尼单抗组（HR=0.73；95% CI, 0.62-0.87）、LEARN队列（HR=0.68；95% CI, 0.53-0.87）。在包含所有三个预测因子的模型中，每个指标仍独立与疾病进展相关。
结论 血浆p-tau217、主观认知担忧和计算机化认知测试均能独立预测认知正常老年人向认知功能障碍的进展。这些无创且可扩展的指标共同提供了在临床诊断前数年进行风险分层的实用工具。结合生物、主观和数字标志物可能支持临床中更早的检测，并提高预防性试验入组效率。
利益冲突声明
本研究部分得到美国国立卫生研究院（NIA K23 AG063993；R01AG080635；R01AG095017）、阿尔茨海默病协会（SG-24-988292 ISAVRAD）和治愈阿尔茨海默病基金会的资助。
资助声明
本研究部分得到美国国立卫生研究院（NIA K23 AG063993；R01AG080635；R01AG095017）、阿尔茨海默病协会（SG-24-988292 ISAVRAD）和治愈阿尔茨海默病基金会的资助。
作者声明
我确认所有相关伦理准则均已遵守，并已获得必要的机构审查委员会（IRB）和/或伦理委员会批准。
是
我确认已获得所有必要的患者/参与者同意，并已归档适当的机构表格，且任何患者/参与者/样本标识符均不为研究组外人员（例如医院工作人员、患者或参与者本人）所知，因此无法用于识别个体。
是
我理解所有临床试验及任何其他前瞻性干预研究必须在ICMJE批准的注册中心（如ClinicalTrials.gov）进行注册。我确认手稿中报告的任何此类研究均已注册，并提供了试验注册ID。
是
我已遵循所有适当的研究报告指南，例如任何相关的EQUATOR Network研究报告检查表及其他相关材料（如适用）。
是
数据可用性
本文所用数据来自A4试验的公开数据集，可从阿尔茨海默病临床试验联盟（ACTC）获取。
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