帕金森病(PD)是一种以运动迟缓为特征的神经退行性疾病，常伴有肌肉强直、静止性震颤、步态不稳或这些症状的组合。PD基于其运动症状进行识别和诊断，但在疾病后期，认知和行为障碍是导致残疾和照护者负担的常见原因。预计在未来几十年内将发生PD大流行，未来15年内全球患病人数估计将达到1200万例。¹
随着人口老龄化，以及超过75%的PD患者最终会出现认知障碍，预计与PD相关的痴呆症也将相应增加。²,³ 精神病症状在PD患者中的发生率为15%至38.4%，其表现范围从轻微现象（如过路幻觉、错觉和存在性幻觉）发展为妄想以及听觉、触觉和嗅觉幻觉。⁶ 识别PD的这些非运动症状及其潜在治疗方法对改善患者和照护者的生活质量至关重要。在本综述中，我们讨论了PD患者痴呆和精神病的临床处理方法。
帕金森病中的痴呆 痴呆被定义为"足以干扰日常功能的认知下降"。⁷ PD患者中痴呆的患病率为20%至40%，随着时间推移而增加，在疾病发病10年后影响超过75%的PD患者。³,⁸ PD中的痴呆被认为继发于边缘系统和新皮质脑区受累，推测与乙酰胆碱和多巴胺传递缺陷有关。⁹ 年龄较大、男性性别、快速眼动睡眠行为障碍(RBD)和血管危险因素等因素是PD痴呆的临床预测因子。¹⁰
需要进行全面的问诊和体格检查，以区分由运动缺陷引起的功能障碍与认知变化，避免运动混淆因素（即来自运动相关过程的意外影响，干扰实验结果的解释）。使用的量表应足够敏感，以区分生理老化与神经退行性疾病的影响，并避免学习效应。受影响领域的理解并非来自使用单一全球认知功能筛查测试（如蒙特利尔认知评估或简易精神状态检查）的大规模流行病学研究，因此对单一测试结果得出的任何结论都应谨慎对待。¹¹
据报道，PD患者存在特定的认知障碍模式，推测与多巴胺调节的额纹状体网络功能障碍有关。¹² 在PD患者中，注意力、工作记忆和执行功能主要受到影响。记忆、语言和视觉空间功能的受累被认为与PD患者后皮质退化更严重的胆碱能损失有关。¹² 语言异常较少见，但语言流畅性和句子理解能力可能受损。¹³,¹⁴ 这些模式在区分PD痴呆与其他常见痴呆形式（如阿尔茨海默病，其中语言和记忆受累更为突出）时很重要。¹⁵ 传统上认为单一特定病理伴随这些认知表型，但在临床上表现为痴呆和帕金森症状的个体中，α-突触核蛋白和β-淀粉样蛋白的混合病理可能并不少见。⁹,¹⁴
帕金森病认知障碍的评估 PD中的认知障碍范围从主观认知下降到轻度认知障碍(MCI)再到痴呆。¹⁶ 在主观认知下降中，个体或家庭成员报告认知变化，尽管标准化测试结果未显示显著异常。在MCI中，床边量表或正式神经心理学测试上可检测到认知缺陷，但功能保持完好，能够进行日常生活活动。运动障碍学会标准将痴呆定义为在>1个认知领域下降，损害日常功能并持续至少6个月。¹⁷
详细的病史对识别可能影响记忆和其他认知技能的状况（如甲状腺功能减退、维生素缺乏）和药物（如抗胆碱能药物）至关重要。必须排除潜在的合并症（如焦虑、抑郁），这些是PD常见的非运动症状，可能导致认知障碍。体位性低血压(OH)是潜在自主神经功能障碍的表现，与认知功能相关。OH可能是自主神经功能障碍的结果，也是多巴胺能治疗的公认副作用。OH可能导致执行功能、记忆和视觉空间功能的暂时性缺陷，并导致PD患者的慢性或波动性认知变化，即使在无认知障碍的疾病早期阶段也是如此。¹⁸-²⁰ OH对PD患者神经心理学评估的影响经常被忽视。²¹ 询问患者和家庭成员此症状并在诊所就诊期间检查体位性生命体征，有助于识别OH并相应治疗以优化认知能力。OH对临床结果的影响甚至在没有明显症状的患者中也有所体现。²²
神经心理学评估可以基于个体表现通过详细测试进一步表征PD患者的认知缺陷。生物标志物，包括影像学和实验室研究，也已被提出用于评估PD中的认知障碍并将其与其他痴呆综合征区分开来。据报道，MCI的PD患者脑MRI显示基底前脑萎缩。¹⁶ 证据表明使用β-淀粉样蛋白和tau脑脊液生物标志物评估的效用。在正确的临床背景下，淀粉样蛋白PET可用于调查认知下降。证据表明，静息状态脑电图可用于区分PD和路易体痴呆，即使在疾病早期也是如此。¹⁶
关于治疗和药物副作用的重要考虑 可使用不同作用机制的药物来管理PD相关痴呆。²³,²⁴ 利斯的明是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，是唯一获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于PD轻度至中度痴呆的药物。²⁵ 口服和贴剂剂型提供了灵活性，可将其用于合并吞咽困难或口服剂型副作用的患者。接受利斯的明治疗的患者应就胃肠道副作用（如恶心和体重减轻）进行咨询，并应监测晕厥前期的潜在迹象。除了胆碱能系统外，抗低血压效应也被认为是潜在的益处机制。²⁶
建议的认知障碍非药物干预包括认知训练、锻炼和职业治疗（如音乐治疗）。²⁷ 锻炼已知可改善PD患者的运动残疾和生活质量，以剂量依赖性方式对处理速度产生积极影响。²⁸ 如伸展、呼吸和平衡练习以及力量训练等活动可改善无痴呆PD患者的注意力和工作记忆。²⁹ 也建议对患者进行睡眠障碍筛查；RBD、不安腿综合征和阻塞性睡眠呼吸暂停与认知功能障碍风险增加相关。³⁰
鼓励进行全面的药物核查和相互作用检查，以防止PD患者的医源性认知功能障碍。抗胆碱能药物与痴呆、跌倒、死亡和虚弱风险增加相关。³¹ 鉴于PD患者因胆碱能基底前脑神经元退化而高度脆弱，定期评估并尽量减少该人群的抗胆碱能负担非常重要。³¹ 具有抗胆碱能特性的药物通常用于治疗震颤（如苯海索），或管理非运动症状，如膀胱失禁（如奥昔布宁）、抑郁症（如帕罗西汀、阿米替林）和精神病（如喹硫平）。这些药物还可能加重PD患者的OH和生活质量。³² 其他可能导致镇静和可能认知障碍的药物（如加巴喷丁类药物、苯二氮卓类药物、阿片类药物）应在PD患者中谨慎使用。
帕金森病中的精神病 精神病在PD患者中的发生率为15%至38.4%。⁴,⁵ 其病理生理学尚未完全阐明，但数据显示PD精神病(PDP)风险增加与多巴胺能替代治疗、认知障碍、疾病严重程度更高、病程更长、抑郁和RBD相关，³⁸ 表明恶性表型。³⁹ 幻觉被定义为在没有外部刺激的情况下出现的异常感知或妄想（即固定错误信念）。³⁹ 视觉幻觉被认为是PDP最特征性的表现之一，严重程度各异。⁶ 患者可能报告存在性幻觉（感觉另一个人或动物在场）或过路幻觉（周边视觉中的图像）。³⁹ 其他较少见的幻觉类型包括听觉或触觉（如感觉昆虫在皮肤上爬行）现象。妄想在PD患者中的发生率为3%至14%，通常为偏执性，包括奥赛罗综合征（不忠妄想）、卡普格拉综合征（相信某人被替身取代）、弗雷格利综合征（相信熟人伪装成陌生人）和重复性遗忘（相信人或物体被复制）。³⁹ PDP与照护者负担增加相关。⁴³,⁴⁴
PDP的诊断 神经疾病和中风研究所与国家心理健康研究所提出了一套PDP诊断标准，包括在排除其他状况（如路易体痴呆、原发性精神障碍或谵妄）后，PD患者中持续或复发≥1个月的症状。⁴⁵ 已验证了不同量表来评估PDP，包括帕金森精神病评定量表和帕金森病精神病阳性症状评估量表。⁴⁶ 最近，开发了帕金森病相关精神病自我管理筛查问卷，并在诊断PDP方面显示出高准确性。⁴⁷
PDP的治疗考虑 管理具有精神病症状的PD患者的第一步是识别可能加剧的医疗状况，如感染或代谢异常，或可能促进这些症状的药物，如抗胆碱能药物或镇静剂。多巴胺能替代可能增加PDP，临床医生应仔细考虑与此治疗相关的风险和治疗益处。如果需要下调剂量，可考虑以下治疗顺序：抗胆碱能药物、金刚烷胺、多巴胺激动剂、单胺氧化酶B抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂和左旋多巴。⁴⁸ 应向患者和家庭成员建议避免可能触发某些症状的环境情况（如低光环境、过度刺激、视觉折射问题、孤独）。还应讨论有关驾驶和获取武器的安全措施。³⁹
抗精神病药物，如氯氮平和喹硫平，已被用于治疗PD精神病，其疗效证据水平不同。⁴⁹ 由于FDA要求定期抽血监测潜在中性粒细胞减少症（这是风险评估和缓解策略(REMS)计划的一部分），氯氮平的使用不足。⁴⁹a 最近，这一要求已被取消。乙酰胆碱酯酶抑制剂，如利斯的明，也已被使用。⁵⁰ 多巴胺阻断剂可能加重帕金森症状。然而，其使用可能考虑用于精神病症状的急性管理，或用于合并痴呆的患者。⁴⁸ Nuplazid（匹马范色林；Acadia Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA），一种5-HT2A受体反向激动剂，是唯一获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于管理PDP的药物。该药物不会加重帕金森症状或认知，⁵¹ 但疗效可能在治疗后4至8周才显现，需要联合治疗。⁵²,⁵³
结论 早期识别认知和行为表现对于为PD患者及其照护者提供适当护理至关重要。痴呆和精神病的初始管理应优先考虑非药物策略和环境修改。当需要药物时，应以最低有效剂量谨慎使用，并注意药物相互作用和副作用。采用姑息治疗、精神病学和康复医学的多学科方法可提供最大益处。
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