炎症性肠病（IBD）是一种慢性疾病，涉及胃肠道的异常免疫驱动性炎症，最常见于克罗恩病和溃疡性结肠炎。它是由遗传、免疫系统和肠道微生物组相互作用引起的。图片来源：Shutterstock
科学家们发现了一种意想不到的机制，通过这种机制，肠道的免疫系统维持平衡，挑战了关于免疫耐受如何调控的长期假设。
威尔康奈尔医学院的研究人员发现了一种免疫系统用来预防肠道慢性炎症的意外机制。这一发现可能指向炎症性肠病（IBD）、食物过敏和其他自身免疫疾病的新的治疗策略。
这项研究于4月24日发表在《实验医学杂志》上，研究了免疫细胞如何交流以耐受无害的肠道微生物和食物中的蛋白质。科学家们关注了一种长期以来被认为对扩大执行耐受的免疫细胞至关重要的信号。然而，他们发现了相反的结果。阻断这种信号，而不是激活它，通过特定的细胞群促进了肠道耐受，并在临床前模型中显著减少了炎症。
范式转变的发现
"我们认为这是一个范式转变的发现，将为肠道慢性炎症疾病的治疗带来新方法，"资深作者Gregory Sonnenberg博士说，他是威尔康奈尔医学院医学系Henry R. Erle, M.D.-Roberts家族医学教授、医学研究副主任，以及胃肠病学与肝病学系和Jill Roberts炎症性肠病研究所的教员。
该研究的主要作者兼共同通讯作者Mengze Lyu博士是医学微生物学和免疫学讲师，也是Sonnenberg实验室的成员。
这张图像展示了肠道中免疫细胞的聚集，显示了RORγt+ APCs（红绿双色）和T细胞（蓝红色）的存在，它们之间的相互作用对建立肠道免疫耐受至关重要。图片来源：Gregory F. Sonnenberg博士提供
科学家们仍然不完全了解免疫系统如何在不同组织中区分有害威胁和无害物质。当这个过程失败时，就会产生不适当的免疫反应。这种情况在肠道中尤为常见，因为身体不断暴露于食物分子和微生物中。克罗恩病和溃疡性结肠炎等疾病影响了美国数百万人。
肠道免疫的独特特征
肠道免疫系统依赖于特殊的局部细胞，这使其特别复杂。先前的研究表明，肠道中的免疫耐受主要由表达转录因子RORγt的调节性T细胞（Treg细胞）子集维持。
Sonnenberg实验室先前确定了一组独特的也表达RORγt的抗原呈递细胞（APCs）。这些细胞集中在肠道中，对维持免疫平衡至关重要。Lyu和Sonnenberg博士的进一步研究表明，肠道RORγt+ Treg细胞依赖于这些APCs的直接信号。
一般来说，T细胞激活遵循一个有时被称为"双因素认证"系统的两步过程。第一步称为信号一，当APC将分子片段（称为抗原）呈现给T细胞时发生。
重新思考"第二信号"
这项新研究聚焦于信号二，它通常涉及T细胞和APC之间的受体相互作用，并且是肠道外T细胞激活所必需的。
出乎意料的是，当与信号一结合时，这个第二信号并没有促进肠道RORγt+ Treg细胞的扩增。相反，在保持信号一的同时阻断信号二，导致这些细胞数量增加，并在临床前模型中对肠道炎症提供了保护。这种反应与肠道外Treg细胞所见相反，突显了肠道免疫的独特性质。
一种现有药物CTLA4-Ig，也称为阿巴西普，阻断信号二的相互作用。尽管在2012年的临床报告中它没有改善IBD患者的预后，但新发现有助于解释原因。研究人员发现，IBD患者的RORγt+ APCs减少。没有这些细胞，当信号二被阻断时，免疫系统无法提供支持Treg细胞扩增所需的信号一。
"我们的结果表明，如果我们可以恢复缺失的RORγt+ APCs，或者将CTLA4-Ig给予那些处于缓解期且这些细胞在肠道中仍然存在并功能正常的患者，CTLA4-Ig可能对炎症性肠病有效，"Lyu博士说。
该团队目前正在探索这些可能性。因为RORγt+ Treg细胞还有助于防止食物过敏、癌症免疫治疗的副作用和其他慢性炎症疾病，研究人员认为这种方法可能有更广泛的应用，以改善肠道健康。
参考文献：Mengze Lyu和Gregory F. Sonnenberg撰写的"B7共刺激拮抗肠道RORγt+调节性T细胞和免疫耐受"，2026年4月24日，《实验医学杂志》。DOI: 10.1084/jem.20251094
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