科学家发现特定的大脑变化可能指向阿尔茨海默病，从而实现更早的诊断。
- 目前，大多数人在认知能力下降且脑损伤已不可逆后才被诊断出阿尔茨海默病。
- 在阿尔茨海默病早期阶段，即可识别出大脑代谢和脑血流的变化，此时尚未出现显著的脑损伤。
- 最近的一项研究确定了受阿尔茨海默病影响脑区中代谢和脑血流变化的特定模式，这可能有助于早期诊断。
根据发表在《阿尔茨海默病与痴呆症》期刊上的一项研究，研究人员表明，通过脑部成像扫描评估特定脑区的代谢活动和局部血流变化，可能在不可逆损伤发生前实现阿尔茨海默病（AD）的早期诊断。
当前阿尔茨海默病的诊断方案涉及认知测试和脑部成像技术，用于检测淀粉样β蛋白（amyloid-β）的异常聚集。这些诊断测试通常在疾病症状明显且不可逆脑损伤发生后进行。
本研究确定了阿尔茨海默病进展过程中脑区和性别特异性的大脑代谢和血流变化，这可能有助于个体化治疗。
该研究的资深作者、印第安纳大学医学院医学教授保罗·特里托（Paul Territo）博士对《今日医学新闻》表示：“[我们的研究]可以为改善患者监测、分层以及针对不可逆损伤发生前早期疾病阶段的靶向疗法开发提供信息。”
早期诊断阿尔茨海默病
阿尔茨海默病是一种进行性脑部疾病，症状随时间逐渐恶化。淀粉样β蛋白和tau蛋白的异常积累是阿尔茨海默病的特征，这些蛋白在脑部或血液样本中的检测已被用于诊断。
然而，并非所有具有淀粉样β蛋白聚集的个体都会发展成阿尔茨海默病。因此，需要更特异的标志物来帮助早期诊断。
研究表明，在淀粉样β蛋白聚集达到可检测水平之前，脑代谢和脑血流的变化在阿尔茨海默病早期阶段就已出现。尽管多项研究已经描述了这些脑代谢活动和脑血流的变化，但关于这些变化的顺序以及受影响脑区变化模式的数据仍然缺乏。
神经元是负责以电脉冲形式传递信息的脑细胞，它们依赖葡萄糖作为主要能量来源。由于缺乏能量储备，神经元依赖血流获取葡萄糖和氧气。
因此，在健康人体中，脑区活动的增加伴随着区域血流的相应增加。先前研究表明，在阿尔茨海默病中，脑区的代谢活动与其区域血流供应之间存在破坏或解耦。
本研究描述了阿尔茨海默病不同阶段脑代谢活动和区域血流供应中断的综合模式，这些模式可用作该疾病的生物标志物。
指向阿尔茨海默病的大脑变化级联
研究表明，阿尔茨海默病中某些脑区的神经元代谢活性和脑血流减少。然而，随着阿尔茨海默病的进展，脑代谢活性和脑血流变化的轨迹尚未被充分描述。
衰老与脑部细胞损伤相关，导致代谢应激（氧化应激）和炎症增加。脑部炎症和代谢应激被认为是阿尔茨海默病进展中观察到的脑血流变化和葡萄糖代谢受损的原因。
在阿尔茨海默病早期阶段，神经元代谢的变化和葡萄糖与氧气供应的减少触发了一系列生物事件，包括补偿过程。例如，脑细胞营养供应的减少导致阿尔茨海默病早期阶段脑血流的代偿性增加。
类似地，在阿尔茨海默病后期阶段，为应对脑血流减少和淀粉样β蛋白聚集的发展，会观察到从现有血管生成新血管的现象。
与衰老相关的分子变化还导致神经胶质细胞（脑部另一主要细胞类型）的活化和增殖。尽管脑葡萄糖代谢减少是阿尔茨海默病的特征，但这一减少之前存在一个葡萄糖代谢增加的阶段。
星形胶质细胞是一种神经胶质细胞，在支持神经元功能方面起着关键作用。它们储存糖原，可以分解为神经元提供能量，这可能暂时促进代谢增加。
与衰老相关的细胞损伤还导致小胶质细胞（一种神经胶质细胞）的活化。小胶质细胞是脑部的免疫细胞，参与对抗阿尔茨海默病中的炎症。
然而，阿尔茨海默病中小胶质细胞的持续活化导致其功能障碍。小胶质细胞在阿尔茨海默病早期的功能障碍增加了脑部炎症，并破坏了星形胶质细胞和形成血管的细胞（控制血流）的功能。
脑部对炎症和代谢应激做出反应的相互关联的代谢、免疫、神经元和血管通路的激活，导致阿尔茨海默病进展中神经元代谢活性和脑血流的变化。
如上所述，其中一些变化是为了对抗疾病相关变化而触发的。然而，阿尔茨海默病的进展意味着这些补偿过程无法抵消疾病导致的炎症和代谢应激增加。
阿尔茨海默病中代谢和血流的时间变化
在本研究中，研究人员分析了来自阿尔茨海默病神经影像计划（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative）的403名参与者的脑部成像数据。
研究人员将健康参与者的脑部成像数据与轻度认知障碍（MCI）早期阶段、轻度认知障碍、轻度认知障碍晚期阶段或阿尔茨海默病患者的脑部成像数据进行了比较。轻度认知障碍是正常认知功能与阿尔茨海默病之间的过渡状态。
研究人员使用了正电子发射断层扫描（PET）的脑部成像数据，该扫描测量脑区的代谢活性，以及动脉自旋标记磁共振成像（MRI）扫描，该扫描评估血流变化。
每位个体检查的59个脑区根据脑代谢和脑血流变化的组合被分为四组之一。这些组包括：
- 脑血流增加但脑代谢减少
- 脑血流减少但脑代谢增加
- 脑血流和脑代谢均增加
- 脑血流和脑代谢均减少
脑区变化如何随阿尔茨海默病阶段而变化
每个脑区根据阿尔茨海默病阶段表现出不同的脑代谢和脑血流变化，并可相应归类到上述类别中。
涉及学习和记忆的脑区更可能在阿尔茨海默病早期阶段（如MCI早期或MCI）就表现出脑代谢和脑血流的失调。相比之下，其他脑区仅在MCI晚期或阿尔茨海默病诊断后才显示变化。
大多数但并非所有脑区在阿尔茨海默病进展过程中遵循特定的代谢和脑血流变化轨迹。
这些脑区在MCI早期表现出脑血流增加但代谢活性减少。在MCI患者中，同一脑区表现出代谢增加和脑血流下降。换句话说，MCI早期和MCI患者表现出脑代谢活性和脑血流的解耦。
基于先前研究，研究人员提出，MCI早期的脑血流增加可能作为一种补偿机制，以满足大脑的能量需求。在MCI期间，代谢增加可归因于星形胶质细胞活化，而脑血流减少可能由脑部炎症引起。
在MCI晚期，脑区倾向于同时表现出脑血流和代谢的增加。血流变化可能是由于生成新血管以补偿血流下降。
最后，这些脑区在阿尔茨海默病患者中表现出脑血流和代谢均下降。这可归因于补偿机制无法应对阿尔茨海默病进展导致的脑部变化。
每个脑区表现出不同的轨迹，并在代谢活性和脑血流变化的幅度和速率上有所不同。换句话说，一些脑区比其他脑区更快地从一个阶段过渡到下一个阶段，或表现出更大程度的代谢活性和脑血流增加或减少。
阿尔茨海默病进展中代谢和脑血流变化的潜在生物过程也反映在基因表达模式的变化中。基因表达模式的变化表明脑部炎症、代谢应激、代谢重编程、神经元变化和血管功能变化之间的相互作用，导致阿尔茨海默病进展中观察到的变化。
对阿尔茨海默病高风险人群的意义
这些发现揭示了每个脑区和阿尔茨海默病进展阶段特有的脑代谢活性和脑血流变化的独特轨迹。这些模式，特别是涉及学习和记忆脑区的代谢活性和脑血流解耦，可用于阿尔茨海默病的早期诊断。
未参与该研究的奈梅亨医学中心拉德布德大学副教授尤尔根·克拉斯曼（Jurgen Claassen）博士表示，这项研究表明，早期疾病过程在阿尔茨海默病典型标志物开始显现之前就已发生。
“这项研究指出了阿尔茨海默病中在经典淀粉样蛋白和tau蛋白病理出现之前就已活跃的疾病机制。这可能有助于我们解释为什么旨在清除淀粉样β蛋白的免疫疗法无法阻止疾病进展，因为它没有解决淀粉样β蛋白聚集之前的这些疾病机制。”
— 尤尔根·克拉斯曼（Jurgen Claassen）博士
然而，研究人员指出，在将这些发现应用于临床之前，还需要进一步研究。这些发现基于单一数据集，需要在独立数据集中进行验证以评估其敏感性。此外，还需要长期研究来评估这些发现是否能准确预测阿尔茨海默病的发展。
此外，该研究包括55岁以上个体。因此，数据集可能遗漏了阿尔茨海默病最早期阶段的较年轻个体的信息。
此外，临床评估用于区分阿尔茨海默病阶段，这些评估在区分接近阿尔茨海默病阶段临界点的认知缺陷个体时可能缺乏精确性。
克拉斯曼呼应了这些局限性，建议在考虑这些发现的诊断潜力时采取谨慎态度。
“ADNI数据集通常被认为包含代表所有阿尔茨海默病患者的参与者，但这当然不真实。最高优先级是在新数据集中复制这些发现，”他说。
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