精神分裂症是一种严重的神经精神疾病，其特征是幻觉、关于自我或世界的错误信念（即妄想）以及思维、情感和感知的其他紊乱。最近的基因研究表明，这种疾病的许多风险变异体位于基因组的非编码区域——这些DNA片段不改变蛋白质序列，但调控基因的开关。
这些非编码变异体影响基因调控的一个关键途径是通过改变染色质可及性，即DNA紧密或松散包装的程度，这决定了基因能否被打开或关闭。染色质可及性是一种表观遗传标记，意味着它影响基因活性而不改变底层DNA序列本身。
美国西奈山伊坎医学院疾病神经基因组学中心、弗里德曼脑研究所及其他机构的研究人员最近对来自1000多份有和无精神分裂症个体的脑样本中的神经元和其他非神经元细胞的染色质可及性进行了绘制。通过比较这些染色质图谱，他们识别出病例和对照组之间不同的调控"开关"。发表在《自然·神经科学》杂志上的这篇论文揭示，这些改变中的许多可以追溯到早期胎儿大脑发育。
"我们的工作始于精神病学和神经科学中一个长期存在的问题：为何精神分裂症的遗传风险因素——其中许多在早期大脑发育过程中起作用——直到生命后期才在临床上显现？"基兰·吉尔达尔(Kiran Girdhar)和帕诺斯·鲁索斯(Panos Roussos)表示。
为探索这一点，研究团队绘制了染色质可及性图谱，这是一种反映DNA区域开放程度的表观遗传标记，通过分析精神分裂症患者的大脑组织，寻找早期发育紊乱的分子"指纹"。
研究人员分析了来自前额叶皮层的死后脑组织——这一大脑区域一直与精神分裂症相关，并对高级认知功能至关重要。他们从精神分裂症患者和健康对照组中收集了样本。
研究团队将细胞核分离为神经元和非神经元部分，使他们能够独立检查每种细胞类型。随后应用了ATAC测序技术(ATAC-seq)，这是一种前沿技术，通过向可及DNA插入分子"标签"来识别开放染色质区域。这些标签标记了每种细胞类型中哪些基因组区域是开放且可能活跃的，在1300多份脑样本中创建了调控景观的详细图谱，这是同类研究中规模最大的之一。
神经元染色质变化将遗传风险与胎儿发育联系起来
研究团队的分析得出了一个关键发现：在精神分裂症中染色质可及性较高的神经元区域，而非非神经元细胞中的变化，显示出对遗传风险变异体的强烈富集。这突显了检查特定细胞类型而非整体脑组织的重要性，并证明神经元中染色质开放程度的增加直接与精神分裂症风险相关。
通过将这些染色质图谱与基因数据和单细胞分析相结合，研究人员发现精神分裂症中染色质可及性较高的神经元区域类似于胎儿大脑发育时期通常看到的染色质模式。这表明在生命早期建立的分子特征会持续到成年期，并促成疾病风险。
研究团队还确定了一个显著的神经元跨调控域，这是一个协调的基因组区域网络，通过染色体间的通信共同控制基因活动。与典型的基因调控不同（控制元件通常位于其所影响基因的旁边），跨调控域作为一个基因组"枢纽"，协调远距离位置的活动。该枢纽在未成熟的谷氨酸能神经元中特别富集，并整合了在精神分裂症中观察到的关键神经发育染色质特征。
"我们在精神分裂症患者成年神经元中观察到的染色质模式与发育中胎儿大脑中发现的模式相似，"吉尔达尔和鲁索斯解释道。"这为早期发育过程和成年疾病状态之间提供了分子桥梁。"
为验证这些发现，研究团队测试了该跨调控域内的遗传风险变异体是否能预测疾病。值得注意的是，尽管这些特定变异体仅占所有已知精神分裂症风险变异体的2-3%，但在来自百万退伍军人计划的19.5万多名独立队列中，这些位于染色质可及性较高区域内的变异体能够可靠地区分精神分裂症患者和非患者。
未来研究方向
"这项研究提供了迄今为止最详细的神经元和非神经元染色质可及性图谱之一，"吉尔达尔和鲁索斯表示。"它表明该疾病的分子架构深深植根于早期大脑发育过程，即使症状要到很久以后才出现。"
展望未来，研究团队的目标是超越一起研究所有神经元，而是精确定位显示最强疾病相关染色质变化的特定神经元亚型和皮层层。通过将单细胞ATAC测序与空间定位相结合，他们希望在脑组织内定位这些调控信号，并将其与单细胞RNA和蛋白质数据联系起来。
这种综合方法将揭示每个神经元层中由开放染色质区域控制的基因和蛋白质。最终，他们的目标是创建一个全面的、细胞类型特异性的精神分裂症风险图谱，以指导发现该疾病的精确治疗靶点。
【全文结束】
