研究人员发现了一种将年龄相关压力与造血干细胞衰退联系起来的意外机制。已知的信号通路并非触发细胞死亡，而是微妙地破坏线粒体功能，逐渐削弱细胞再生和维持免疫平衡的能力。
一种已知的细胞死亡蛋白悄然重塑了干细胞的衰老过程。
随着人们年龄增长，身体维持健康血液和强大免疫系统的能力逐渐减弱。主要原因在于造血干细胞（HSCs）的衰退，这些干细胞负责产生所有类型的血细胞。
在正常情况下，HSCs能够自我更新并生成平衡的各类血细胞。然而，随着年龄增长，它们的效率逐渐降低。它们产生的新细胞减少，越来越多地倾向于生成髓系细胞而非淋巴细胞，并且维持强大免疫反应的能力也减弱。
这种衰退与累积的细胞损伤、基因活性变化、慢性低水平炎症以及骨髓环境的改变有关。尽管如此，这些不同的压力因素如何共同损害HSC功能仍不清楚。
图：18个月大野生型（左）和MLKL缺陷型（右）小鼠的造血干细胞透射电子显微镜图像。这些图像由东京大学医学科学研究所医学蛋白质组学实验室的山田雄太博士和山下正幸博士与渡边裕二博士和相贺弘志博士合作拍摄。图片提供：东京大学山下正幸博士
探究非常规衰老通路
来自日本东京大学和美国圣裘德儿童研究医院的研究人员着手更好地理解年龄相关压力如何破坏HSC功能。
他们关注受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）-混合谱系激酶样（MLKL）信号通路，该通路通常与坏死性凋亡（一种程序性细胞死亡形式）相关。该研究由山下正幸博士领导。
山下博士解释研究动机时说："我们发现，在反复用5-氟尿嘧啶处理的MLKL敲除小鼠的HSCs中，出现了一种意外的表型，尽管HSC死亡没有可检测到的差异，但与衰老相关的功能变化明显减弱，这促使我们研究该通路是否可能在细胞死亡之外诱导功能变化。"
这一发现将注意力转向了MLKL的非致命性作用，这一概念后来在他们发表在《自然通讯》杂志上的研究中进行了探讨。
实验方法与途径
为了检验这一想法，研究人员使用了多种基因改造小鼠，包括野生型、MLKL缺陷型和RIPK3缺陷型模型。他们还使用了特殊的报告小鼠，这些小鼠可以使用基于福斯特共振能量转移的生物传感器检测MLKL激活。这些动物暴露于模拟与年龄相关压力的条件下，如炎症、复制压力和致癌压力。
研究团队主要通过骨髓移植来评估HSC功能，这是一种测量干细胞重建血液系统有效性的方法。其他技术包括流式细胞术、体外扩增、RNA测序、转座酶可及染色质测序、高分辨率显微镜、代谢测试和线粒体分析。这些方法使研究人员能够从多个生物层面检查MLKL活性如何影响HSCs。
图：18个月大野生型（左）和MLKL缺陷型（右）小鼠的造血干细胞透射电子显微镜图像。图片提供：东京大学山下正幸博士
研究结果揭示了MLKL的一个不涉及细胞死亡的意外作用。虽然MLKL通常与坏死性凋亡相关，但它在HSCs中的激活并未增加细胞死亡或减少细胞数量。相反，压力触发了线粒体内MLKL的暂时性激活。这导致了直接的线粒体损伤，包括膜电位降低、结构变化和能量产生受损。结果，HSCs发展出衰老的关键特征，如自我更新能力降低、淋巴细胞产生减少以及向髓系细胞输出的转变。
MLKL失活的保护作用
禁用或移除MLKL显著减少了这些有害影响。缺乏MLKL的HSCs保持了再生能力，产生了更平衡的免疫细胞，显示出较低水平的DNA损伤，并在压力下或在老年动物中保持了更健康的线粒体功能。
值得注意的是，这些益处在没有基因表达或染色质可及性重大变化的情况下发生。这表明MLKL通过作用于基因转录后和细胞结构层面的机制促进HSC衰老，而不是通过基因调控或炎症的变化。
这些结果为理解衰老如何影响血液系统提供了新的见解，并指出了潜在的治疗策略。通过将多种压力信号与MLKL引起的线粒体损伤联系起来，该研究确定了一条可能导致HSC衰退的共同通路。
山下博士强调："从长远来看，这项研究可能导致保留造血干细胞功能的疗法，最终改善接受化疗、放疗或移植的患者的恢复和长期健康。通过揭示非致命性激活细胞死亡通路如何驱动干细胞衰老，这些发现可能会启发新型线粒体保护或坏死性凋亡调节药物。"
重新定义MLKL的角色
总体而言，该研究表明MLKL在干细胞衰老中发挥着意外的作用。它不是导致细胞死亡，而是通过损害线粒体和削弱HSC功能来响应压力。
这些发现重塑了我们对坏死性凋亡相关蛋白的理解，并突显了减缓或预防造血系统年龄相关衰退的新可能性。
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