研究人员发现了一种关键蛋白质，它有助于衰老大脑维持再生神经干细胞的能力，这一过程与学习和记忆密切相关。研究结果揭示了与年龄相关的分子变化如何破坏这种再生能力，并指出了可以作为靶点的新生物途径，以减缓认知能力下降。
新加坡国立大学杨潞龄医学院（NUS Medicine）的科学家们发现了一种分子开关，它帮助衰老大脑维持生成新神经细胞的能力。这一发现围绕一种似乎能恢复神经干细胞再生潜能的蛋白质，这种能力通常会随着年龄增长而减弱，导致大脑功能下降。研究结果发表在《科学进展》杂志上。
这项研究聚焦于一种名为"周期蛋白D结合myb样转录因子1"（cyclin D-binding myb-like transcription factor 1，DMTF1）的转录因子。转录因子充当基因调节器，指导特定基因何时被激活，并确保细胞表现正常。研究人员发现，DMTF1在大脑衰老过程中维持神经干细胞活性方面发挥着关键作用，使其成为大脑衰老生物学中的关键角色。
这项研究由新加坡国立大学杨潞龄医学院生理学系和健康长寿转化研究计划的翁世东德里克（Ong Sek Tong Derrick）助理教授领导，梁雅静（Liang Yajing）博士为第一作者。研究团队旨在了解为何神经干细胞随时间推移会失去再生能力，以及如何逆转这种衰退以保护衰老过程中的认知功能。
DMTF1如何支持神经干细胞
为研究DMTF1的作用，团队研究了来自人类的神经干细胞以及经过基因工程改造以模拟早衰的实验室模型。然后，他们使用基因组结合和转录组分析来绘制DMTF1在基因组上的作用位置，并测量它如何重塑基因活性，有助于澄清将这一因子与干细胞维持联系起来的事件链。
新加坡国立大学杨潞龄医学院生理学系和健康长寿转化研究计划的翁世东德里克助理教授（左）和梁雅静博士（右）正在实验室中检查候选DMTF1靶基因的蛋白质表达。研究团队专注于DMTF1在端粒受损的神经干细胞中的行为，以及这可能如何与再生策略相关。端粒是染色体的保护性末端，每次细胞分裂时都会缩短，其逐渐缩短被广泛认为是衰老的标志。
研究人员观察到，DMTF1水平在"衰老"的神经干细胞中降低。重要的是，仅重新激活DMTF1就足以恢复细胞的再生能力，这表明它作为维持衰老大脑中神经干细胞功能的治疗靶点的潜力。
此外，研究揭示了DMTF1在调节辅助基因（Arid2和Ss18）方面的先前未知作用，这些辅助基因使DNA更容易被访问并激活参与细胞生长的其他基因。当这些辅助基因未得到适当调控时，神经干细胞会失去自我更新的能力。
对认知健康的影响
"神经干细胞再生受损长期以来一直与神经衰老相关。神经干细胞再生不足会抑制支持学习和记忆功能所需的新细胞形成。尽管研究发现有缺陷的神经干细胞再生可以部分恢复，但其潜在机制仍不甚了解，"翁助理教授说。"理解神经干细胞再生的机制为研究与年龄相关的认知能力下降提供了更坚实的基础。"
研究结果还表明，增强DMTF1表达或活性的方法可能在逆转或延缓与衰老相关的神经干细胞功能下降方面具有治疗潜力。
虽然初步发现主要来自体外实验，但研究人员希望探索在端粒缩短和自然衰老的条件下，提高DMTF1表达是否可以再生神经干细胞数量并改善学习和记忆，同时不增加脑肿瘤风险。长期目标是发现能够增强DMTF1表达和活性的小分子，以改善衰老神经干细胞的功能。
"我们的发现表明，DMTF1可以在神经衰老过程中促进神经干细胞增殖，"梁博士说。"虽然我们的研究还处于初期阶段，但这些发现为理解与衰老相关的分子变化如何影响神经干细胞行为提供了一个框架，并最终可能指导成功疗法的开发。"
参考文献："通过SWI/SNF-E2F轴上调DMTF1可挽救端粒功能障碍神经干细胞的增殖缺陷"，作者：梁雅静、Oleg V. Grinchuk、Nadia Omega Cipta、Yingying Zeng、You Heng Chuah、Jeehyun Yoon、Zi Jian Khong、Hui Ying Chow、Winanto Ng、Chin Tong Ong、Shuo-Chien Ling、Shi-Yan Ng、Yuin-Han Loh和Derrick Sek Tong Ong，2026年1月1日，《科学进展》。
DOI: 10.1126/sciadv.ady5905
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