更年期与激素替代疗法对情绪和认知的影响 - 健康研究

摘要

背景

更年期是女性自然的生理过程，但其对大脑的影响仍未被充分了解。在英格兰，约15%的女性使用激素替代疗法（HRT）来管理更年期症状。然而，HRT的心理学益处尚未得到充分证实。本研究旨在调查更年期和HRT对心理健康、认知功能和大脑结构的影响。

方法

我们分析了英国生物银行（UK Biobank）近125,000名参与者的资料，以评估更年期、HRT使用与心理健康、认知和大脑形态学结果之间的关联。具体来说，我们关注了内侧颞叶（MTL）和前扣带皮层（ACC）的灰质体积。

结果

更年期与焦虑、抑郁和睡眠困难水平升高相关。使用HRT的女性报告的心理健康问题比未使用HRT的绝经后女性更多。事后分析显示，被处方HRT的女性已有更高水平的心理健康症状。在大脑结构方面，与绝经前女性相比，绝经后女性的MTL和ACC体积更小，HRT组观察到的体积最小。

结论

我们的发现表明，更年期与不良心理健康结果和关键脑区灰质体积减少相关。HRT的使用似乎并未减轻这些影响，可能与更明显心理健康问题相关，这可能源于潜在的基础差异。这些结果对于理解HRT的神经生物学效应以及突出更年期期间解决心理健康问题的未满足需求具有重要意义。

关键词

海马体、激素替代疗法、更年期、心理健康、认知、内嗅皮层、前扣带皮层

引言

更年期是女性生命中的关键时期，期间会发生广泛的生理和心理变化，包括潮热、情绪低落和睡眠问题（Crandall, Mehta, & Manson, 2023）。研究表明，更年期与认知能力下降相关，例如记忆、注意力和语言障碍（Greendale, Karlamangla, & Maki, 2020; Schaafsma, Homewood, & Taylor, 2010）。激素替代疗法（HRT）正越来越多地用于通过补充卵巢激素来减轻更年期症状（Bennett & Mathur, 2024）。仅在英格兰，处方HRT的女性比例已从2021年的11%增加到2023年的15%（Public Health England, 2023）。根据英国国家健康与护理卓越研究所（NICE）指南，HRT可考虑用于缓解更年期症状，如抑郁症状和睡眠问题（NICE, 2015，最新更新于2024年）。一项系统性综述发现，围绝经期女性抑郁症状和诊断风险增加，但绝经前和绝经后女性之间没有差异（Badawy, Spector, Li, & Desai, 2024）。虽然一项针对875名女性的大型随机对照试验表明，HRT对缓解更年期血管舒缩症状有效（Greendale et al., 1998），但对于更年期及随后的HRT使用对大脑、认知和心理健康的影响仍了解有限。

研究发现，终生雌激素暴露与认知下降之间存在相互矛盾的影响。例如，一项前瞻性队列研究表明，对于曾进行子宫切除术或早绝经的女性，痴呆风险增加（Gilsanz et al., 2019）。另一方面，一项系统性文献综述未发现性腺类固醇暴露与痴呆之间的关联，反而表明更长时间的这些激素暴露与改善认知表现和延缓认知下降相关（Georgakis et al., 2016）。同样，关于HRT治疗的发现也存在矛盾，一些研究报告HRT增加了痴呆风险（Pourhadi et al., 2023; Shumaker et al., 2003），而其他研究则显示HRT具有保护作用（Kim et al., 2022; Leblanc, Janowsky, Chan, & Nelson, 2001）。

几项研究试图理清更年期和HRT如何影响认知，但只有少数大规模研究调查了心理健康指标如何受到影响。有研究表明，绝经后女性的焦虑和抑郁患病率有所增加（Alblooshi, Taylor, & Gill, 2023）。在芬兰进行的两项基于人群的研究报告称，使用HRT的绝经后女性心理健康状况比未处方HRT的女性更差（Toffol, Heikinheimo, & Partonen, 2013）。睡眠障碍在绝经后期间也更为普遍（Li et al., 2021; Tandon et al., 2022）。据报道，HRT可改善睡眠质量，特别是对于报告血管舒缩症状的女性（Cintron et al., 2017），但其对一般女性人口的影响仍未知。总体而言，更年期后及使用HRT对心理健康的影响尚未在大型队列中进行系统评估。检查睡眠、认知和情绪尤为重要，因为更年期女性在这些领域报告了高比例的症状（Monteleone et al., 2018; Porter et al., 1996）。

鉴于我们对更年期后果的理解不足以及HRT使用日益增加，本研究旨在调查它们如何影响与女性心理健康、认知和大脑结构相关的指标。具体来说，我们重点关注焦虑和抑郁的测量，因为它们是最常见的两种心理健康障碍（世界卫生组织, 2025），并且已知受更年期和HRT影响（Bromberger et al., 2013; Wium-Andersen et al., 2022）。我们分析了来自英国生物银行的近125,000名女性的数据，这些女性被分为三类：绝经前、从未使用过HRT的绝经后，或使用过HRT的绝经后。我们调查了睡眠持续时间、失眠和疲劳水平的测量指标，以及HRT是否能缓解这些问题。我们还通过关注焦虑和抑郁指标来评估各组之间的情绪差异。最后，鉴于先前研究发现更年期和HRT会影响认知，我们检查了记忆任务表现如何受到影响。在具有可用影像数据的个体子集（n = 10,873）中，我们评估了海马体灰质体积，因为它们在记忆中的作用，已知灰质损失与认知下降相关（Van De Mortel, Thomas, & Van Wingen, 2021）。还调查了前扣带皮层（ACC）的灰质体积，因为它是参与情绪调节和认知控制的区域，并在情绪障碍中发生改变（Webb, Weber, Mundy, & Killgore, 2014）。我们假设由于卵巢激素的补充，认知和心理健康指标会因更年期而恶化，但随后会因HRT使用而改善。我们的分析提供了更年期和HRT使用影响的广泛概述和量化。

方法

研究人群

英国生物银行是一项大型队列研究，包括2006年至2010年间在英国招募的502,486名男性和女性。参与者在招募时年龄为40-69岁，以调查中老年疾病的风险因素。所有参与者的资料在多个时间点收集，包括问卷、认知任务和MRI扫描。西北多中心研究伦理委员会提供了伦理批准。所有参与者在开始研究前提供了书面同意。可向英国生物银行申请获取数据访问权限。

从最初502,486名参与者样本中，仅纳入女性。排除了在首次评估时根据ICD10分类诊断为痴呆的参与者、先前曾进行子宫切除术的女性、30岁前出现更年期的女性以及资料不完整的参与者后，剩余124,780名女性参与者进行进一步分析（图1）。

数据选择

使用触摸屏问卷收集参与者信息。在本次分析中使用了以下问卷信息：

更年期状态（数据字段2724）—"您是否已经绝经（月经停止）？"。可能答案：是/否/不确定—曾进行子宫切除术/不确定—其他原因。
更年期年龄（数据字段3581）—"您的月经停止时您多大？"。参与者可输入数字，或点击"不知道"或"不愿回答"。

然后通过从评估时年龄中减去更年期年龄来确定更年期开始时间。

HRT状态（数据字段2814）—"您是否曾经使用过激素替代疗法（HRT）？"。可能答案：是/否/不知道/不愿回答。
开始激素替代疗法（HRT）的年龄（数据字段3536）—"您开始首次使用HRT时多大？"参与者可输入数字，或点击"不知道"或"不愿回答"。

HRT使用持续时间通过从评估时年龄中减去开始HRT的年龄来确定。

过去两周内抑郁情绪的频率（数据字段2050）—"在过去两周内，您多久感到情绪低落、抑郁或绝望？"

可能答案为：从不/几天/超过一半的日子/几乎每天/不知道/不愿回答。

过去两周内缺乏热情/兴趣的频率（数据字段2060）—"在过去两周内，您多久对做事缺乏兴趣或乐趣？"

可能答案为：从不/几天/超过一半的日子/几乎每天/不知道/不愿回答。

过去两周内紧张/坐立不安的频率（数据字段2070）—"在过去两周内，您多久感到紧张、坐立不安或烦躁？"

可能答案为：从不/几天/超过一半的日子/几乎每天/不知道/不愿回答。

自我报告的抑郁/焦虑（数据字段2090和2100）—"您是否曾因神经、焦虑、紧张或抑郁看过全科医生（GP）？"和"您是否曾因神经、焦虑、紧张或抑郁看过精神科医生？"，分别。可能答案为：是/否/不知道/不愿回答。
睡眠持续时间（数据字段1160）—"您每24小时大约睡多少小时？（请包括小睡）"。参与者可输入数字，或点击"不知道"或"不愿回答"。
失眠（数据字段1200）—"您晚上难以入睡或半夜醒来吗？"。可能答案：从不、很少、有时、通常、不愿回答。
疲劳（数据字段2080）—"在过去两周内，您多久感到疲倦或精力不足？"。可能答案：从不，几天，超过一半的日子，几乎每天，不知道，不愿回答。
家庭收入（数据字段738）—"您的家庭税前总收入平均是多少？"。可能答案：低于£18,000，£18,000-£30,999，£31,000-£51,999，£52,000至£1,000,000，高于£100,000。
资格证书（数据字段6138）—"您拥有以下哪些资格证书？（可选择多项）"。可能答案：大学学位，A级/AS级或同等，O级/GCSE或同等，CSE或同等，NVQ或HND或HNC或同等，其他专业资格，如护理或教学，以上都不是，不愿回答。

在后续分析中使用了最高教育水平。

吸烟状态（数据字段20116）—"您现在吸烟吗？"。可能答案：大多数或所有天都吸，只偶尔，不吸，不愿回答。
抗抑郁药/抗焦虑药使用情况（数据字段20003）—"您是否定期服用其他处方药？（别忘了吸入器或贴片等药物）"。可能答案：是，否，不知道，不愿回答。如果参与者回答"是"，则在口头访谈中跟进。如果参与者表示他们服用了西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、阿普唑仑、氯硝西泮、地西泮、劳拉西泮或奥沙西泮，则被标记为服用抗抑郁药/抗焦虑药。

心理健康问卷询问参与者以下问题："在过去两周内，您多久被以下问题困扰？"

最近容易发怒或易怒（数据字段20505）—"变得容易发怒或易怒"
最近紧张或焦虑的感觉（数据字段20506）—"感到紧张、焦虑或不安"
最近无法停止或控制担忧（数据字段20509）—"无法停止或控制担忧"
最近不祥预感（数据字段20512）—"感到害怕，好像要发生可怕的事情"
最近难以放松（数据字段20515）—"难以放松"
最近坐立不安（数据字段20516）—"坐立不安，难以静坐"
最近过度担心不同事情（数据字段20520）—"过度担心不同事情"

问题16-22的可能答案为：从不/几天/超过一半的日子/几乎每天/不知道/不愿回答。

基于以下数据字段：2050、2060、2070和2080，根据先前出版物计算了修改版患者健康问卷（PHQ-4）（Gao et al., 2023）。

使用以下心理健康问卷数据字段：20505、20506、20509、20512、20515、20516、20520，近似计算了修改版广泛性焦虑障碍（GAD）评分。

还使用触摸屏界面评估了认知指标。前瞻性记忆（数据字段20018）、数字广度（数据字段4282）和处理速度任务（数据字段20023）设计为无需监督即可完成。

前瞻性记忆—参与者在任务开始时收到以下指示："在游戏结束时，我们将向您展示四个彩色符号，并要求您触摸蓝色方块。然而，为了测试您的记忆，我们希望您实际触摸橙色圆圈。"

可能结果为：未记住指示（跳过或错误）、首次尝试正确回忆，以及第二次尝试正确回忆。

数字广度任务：参与者必须记住每次试验中不断增加的数字，从两个数字开始，最多12个数字。记录回忆的最高数字数量。
处理速度—向参与者展示两张卡片，并告诉他们当两张卡片相同时尽快按下按钮。展示了12对卡片。平均反应时间用作结果测量指标。

参与者的年龄基于他们在评估中心就诊当天提供的出生日期（数据字段20122）确定。他们的BMI基于在评估中心就诊时收集的身高（数据字段50）和体重（数据字段21002）。ICD10诊断（数据字段41202）基于参与者住院记录中记录的代码。使用的痴呆代码为：F00—阿尔茨海默病痴呆，F01—血管性痴呆，F02—其他分类疾病的痴呆，F03—未特指痴呆，F04—器质性遗忘综合征，F04—谵妄，G30—阿尔茨海默病，G31—神经系统其他变性疾病。对于复发性抑郁障碍诊断，使用代码F33。对于焦虑障碍诊断，使用代码F41。对于缺少结果变量或回答"不知道"、"不确定"或"不愿回答"的参与者，将其排除在进一步分析之外。

MRI采集

MRI扫描在三个中心使用相同的扫描仪（Siemens Skyra 3 T，Siemens Healthcare，Erlangen，Germany）和32通道头部线圈（Siemens Medical Solutions，Germany）进行。参与者接受了高分辨率（1 mm各向同性体素）、T1加权、3D磁化准备梯度回波（MPRAGE）结构扫描，参数如下：1.0 mm各向同性分辨率，TR = 2000 ms，TE = 2.01 ms，TI = 880 ms，翻转角 = 8度，FOV = 208×256×256矩阵）。使用以下参数获得T2加权流体衰减反转恢复（FLAIR）结构成像：1.0 × 1.0 × 1.1 mm分辨率，TR = 5000 ms，TE = 395.0 ms和TI = 1800 ms。成像在2014年进行的单独访问中完成，比初始评估访问（2006年至2010年之间进行）晚最多8年。

MRI预处理

预处理流程先前已发表（Warrier et al., 2023）。简言之，从英国生物银行（申请20904）获取了最小处理的T1和T2-FLAIR加权数据。当可用时，使用T2-FLAIR加权图像通过FreeSurfer（v6.0.1）进行图像预处理，以改善软脑膜表面重建（Fischl et al., 2004）。重建包括偏场校正、注册到立体定向空间、强度归一化、去颅骨和白质分割。三角表面镶嵌将可变形网格模型拟合到白质体积上，提供了灰质-白质和软脑膜表面，具有>160,000个对应顶点，注册到fsaverage标准空间。当没有T2-FLAIR图像可用时，仅使用T1加权图像进行FreeSurfer重建。使用FreeSurfer重建皮层表面，并使用FreeSurfer基于表面的注册注册到fsaverage。为了进一步分区，使用了HCP多模态分区1.0脑区图谱，其中包含每半球180个皮层区域（Glasser et al., 2016）。分区从fs_LR重新采样到fsaverage，然后基于FreeSurfer折叠式表面注册回到个体表面网格（Van Essen et al., 2012）。

在当前分析中，选择了海马体、内嗅皮层（EC）和前扣带皮层（ACC）。基于HCP图谱添加了以下脑区以构建ACC的灰质体积：a24、d32、p24、p32、s32（Glasser et al., 2016）。左右半球的体积合并。

数据分析

本分析为三组、非配对设计。三组为绝经前女性、使用HRT的绝经后女性和未使用HRT的绝经后女性。有关如何确定不同组的更多信息，请参阅数据选择部分。

调查了以下结果变量：参与者是否因焦虑、神经或抑郁症状看过全科医生，是否因焦虑、神经或抑郁症状看过精神科医生，根据ICD10分类诊断为重度抑郁障碍或焦虑障碍，睡眠持续时间，失眠，疲劳，抗抑郁药/抗焦虑药使用情况，以及以下认知指标：前瞻性记忆、数字广度和处理速度。此外，选择了以下区域的灰质体积：海马体、EC和ACC。使用的数据取自本研究中参与者的首次评估和神经影像访问。

在统计模型中包含了以下预测因子/协变量：年龄、家庭收入、教育水平、吸烟状态、BMI、更年期开始时间、HRT持续时间（Barth et al., 2025; Steventon et al., 2023）。对于灰质体积、失眠、睡眠持续时间、疲劳和认知任务分析，还将抑郁史作为协变量。神经影像分析还控制了总颅内体积（TIV）。

在R中实现了线性模型（lm）和广义线性模型（glm）（R Core Team, 2017, version 4.0.4）。后者用于二元结果变量，包括自我报告的抑郁和焦虑。我们有五个焦虑和抑郁测量指标。前两个是"因焦虑、神经或抑郁看过全科医生"或"因焦虑、神经或抑郁看过精神科医生"，作为抑郁和焦虑水平的指标。第三和第四个测量指标是修改版PHQ-4和GAD-7评分。第五个是抑郁或焦虑的ICD 10诊断。随后使用emmeans包运行估计边际均值的事后成对比较，并进行Tukey多重比较调整（Lenth et al., 2018; Pinheiro et al., 2021）。将p值0.05设定为确定统计显著性的阈值。

下面显示了一个调查更年期对自我报告焦虑影响的线性混合效应模型示例：

焦虑 ~ glm(组别 + 年龄 + 更年期开始时间 + HRT使用持续时间 + BMI + 家庭收入 + 教育水平 + 吸烟状态)

结果

样本特征

共有124,780名参与者（平均年龄 = 53.70 [8.05]）符合标准，其中49,772名女性在绝经前组（平均年龄 = 45.88 [3.76]），52,252名在从未使用过HRT的绝经后组（平均年龄 = 58.22 [5.46]），22,756名在使用过HRT的绝经后组（平均年龄 = 60.41 [5.55]）。更年期开始的平均年龄为49.45（4.68），开始HRT的平均年龄为49.03（5.04）。这一年龄人口统计数据似乎与英国、欧洲和美国关于更年期年龄的已报告文献相符（British Menopause Society, 2021; Dratva et al., 2009; Gold et al., 2013）。样本人群的进一步基线特征总结在表1中。

抑郁和焦虑

发现组别对"因焦虑、神经或抑郁看过全科医生"有显著影响（χ²(2,124762) = 263, p < .0001, η²p = 0.31）（图2）。事后比较显示，所有三组之间存在统计学显著差异，具体而言，两个绝经后组与绝经前组相比报告的水平更高（z(124762) = −7.83, p < .0001和z(124762) = −16.1, p < .0001）。与未使用HRT的绝经后组相比，使用HRT的绝经后组报告的水平更高（z(124762) = −11.4, p < .0001）。

对"因焦虑、神经或抑郁看过精神科医生"也发现了类似的影响。组别在看过精神科医生的水平上存在显著差异（χ²(2,124762) = 84.7, p < .001, η²p = 0.054），HRT组与绝经前组以及非HRT组相比报告的水平更高（z(124762) = −9.37, p < .0001和z(124762) = −7.42, p < .0001）。非HRT组也显示出比绝经前组更高的水平（z(124762) = −3.32, p = 0.0026）。

我们将几个自我报告的测量指标合并，创建了一个与PHQ-4问卷或GAD-7问卷一致的指标（见方法）。我们的修改版PHQ-4评分显示出组别的显著影响（F(2,118281) = 748, p < .0001, η²p = 0.01）。事后比较显示，与绝经前组相比，两个绝经后组的这一测量指标均增加（t(118281) = −10.50, p < .0001和t(118281) = −13.8, p < .0001）。与非HRT组相比，HRT组也更高（t(118281) = −7.39, p < .0001）。GAD-7评分显示了类似的趋势，组别效应显著（F(2,49971) = c287, p < .0001）。成对比较显示，与绝经前组和未使用HRT的绝经后组相比，使用HRT的绝经后组GAD-7评分更高（t(49971) = −2.80, p = 0.014和t(49971) = −4.17, p = .0001）。

组别对复发性抑郁障碍的ICD10诊断有显著影响（χ²(2,124762) = 8.52, p = 0.014, η²p = 2.3e−5）。事后分析显示，与绝经前组相比，使用HRT的绝经后组抑郁水平更高（z(124762) = −2.97, p = 0.0084）。组别对焦虑障碍的ICD10诊断也发现了显著影响（χ²(2,124762) = 27.2, p < .0001, η²p = 0.0072）。使用HRT的绝经后组与未使用HRT的绝经后组（z(124762) = −4.35, p < .0001）和绝经前组（z(124762) = −5.30, p < .0001）相比，焦虑水平更高。

抗抑郁药和抗焦虑药使用情况

我们评估了三组在抗抑郁药或抗焦虑药使用方面的差异。确实，我们发现组别有显著影响（χ²(2,124762) = 20.96, p < .0001, η²p = 0.0028）。进一步的事后分析显示，两个绝经后组更可能被处方抗焦虑药或抗抑郁药（绝经前vs非HRT组：z(124762) = −3.58, p = 0.001；绝经前vs HRT组：z(124762) = −3.90, p = 0.003）。非HRT组和HRT组之间没有显著差异。

疲劳和睡眠

我们调查了更年期和HRT对疲劳水平、失眠水平和睡眠持续时间的影响。所有三个测量指标均显示出组别的显著影响（疲劳：F(2,124761) = 153, p < .0001, η²p = 8.8e-4；失眠：F(2,124762) = 803, p < .0001, η²p = 0.012；睡眠持续时间：F(2,124761) = 224, p < .0001, η²p = 0.0034）（图3）。对于失眠水平，HRT组和非HRT组与绝经前组相比显示更高水平（(t(124761) = −25.0, p < .0001)；(t(124761) = −36.6, p < .0001)）。

HRT组的疲劳水平比其他两组更高（HRT vs 绝经前：t(124762) = −15.2, p < .0001；HRT vs 非HRT：t(124762) = −14.7, p < .0001）。非HRT组也显示出比绝经前组更高的水平（t(124762) = −6.06, p < .0001）。

睡眠持续时间在两个绝经后组中均减少（绝经前vs非HRT：t(124761) = 20.2, p < .0001；绝经前vs HRT：t(124761) = −11.5, p < .0001），HRT组和非HRT组之间没有差异。

认知

反应时间的样本量减少到124,278名参与者，因为并非所有参与者都完成了此任务。发现组别对反应时间有显著影响（F(2,124259) = 4600, p < .0001, η²p = 1.7e−4）。事后比较显示，非HRT组的反应时间比绝经前组慢（t(124259) = −4.47, p < .0001），其他比较均未达到显著性（图4）。

前瞻性记忆的样本量减少到43,579名参与者，因为并非所有参与者都完成了此任务。发现参与者所在的组别（绝经前、非HRT和HRT）显著影响此任务的表现（F(2,43560) = 27.4, p < .0001, η²p = 1.2e−4）；然而，多重比较调整后，没有事后结果达到显著性。

进行数字广度任务分析时的样本量减少到13,144名参与者，因为并非所有参与者都完成了此任务。表现也受组别影响（F(2,13125) = 13.5, p < .0001, η²p = 1.4e−4）。没有事后结果在多重比较校正后幸存。所有三个分析的样本特征表可在补充材料中找到。

大脑结构

对于神经影像分析，纳入了10,873名参与者，因为只有一小部分参与者参加了神经影像访问。在这组中，762名参与者为绝经前，7,583名为绝经后但未使用HRT，2,528名为绝经后但使用过HRT。该样本的平均年龄为63.53（7.22）。可在补充材料中找到此样本特征的表格。

组别对海马体、EC和ACC灰质体积有显著影响（F(2,9218) = 88.1, p < .0001, η²p = 0.0053；F(2,9214) = 9.82, p < .0001, η²p = 4.2e−4；和F(2,9214) = 70.39, p < .0001, η²p = 3.4e−4）（图5）。与绝经前组相比，两个绝经后组的海马体灰质体积显著减少（非HRT vs 绝经前：t(9218) = −6.75, p < .0001和HRT vs 绝经前：t(9218) = −10.6, p < .0001）。与非HRT组相比，HRT组的海马体灰质体积也减少（t(9218) = −7.63, p < .0001）。

EC灰质体积在两个绝经后组中均减少（非HRT vs 绝经前：t(9214) = −3.67, p < .0001和HRT vs 绝经前：t(9214) = −3.31, p = .0002）。

ACC体积也与绝经前组相比，在两个绝经后组中显著减少（非HRT vs 绝经前：t(9214) = −7.55, p < .0001和HRT vs 绝经前：t(9214) = −9.87, p < .0001）。与非HRT组相比，HRT组的ACC体积也减少（t(9214) = −5.17, p < .0001）。

事后分析以澄清数据的两种可能解释

鉴于结果，有两种可能的解释：(1)女性因已有的抑郁和焦虑而被处方HRT；(2)HRT导致抑郁和焦虑水平升高。为尝试理清这两种数据解释，我们进行了一项事后分析，探索那些在基线时未使用HRT但后来被处方HRT的人的抑郁和焦虑水平。

在首次评估访问（2006-2010年）时未使用HRT的87,664名女性报告称在第二次评估访问（2012-2013年）时开始使用HRT。其中7,039名女性在两个时间点都有完整数据。我们调查了这些女性在第一个时间点是否报告了比后来未被处方HRT的女性更差的心理健康结果。确实，我们发现"曾因神经、焦虑或抑郁看过全科医生"和"曾因神经、焦虑或抑郁看过精神科医生"这两个测量指标都显著影响某人在第二个时间点是否使用HRT（F(5758) = 11.2, p < .0001, η²p = 0.0014和F(5758) = 4.89, p = 0.027, η²p = 0.00076）。事后比较显示，与从未使用HRT的组相比，两个时间点之间开始使用HRT的组中这两个测量指标更高（t(5758) = −2.82, p = 0.0048和t(5758) = −2.09, p = 0.037）。这表明有精神症状的参与者比那些没有报告心理健康症状的人更可能被处方HRT。

讨论

据我们所知，这是首次在大量女性样本中调查更年期和HRT对心理健康、认知和大脑结构影响的研究。

我们发现，在认知和心理健康的几个测量指标上，女性在更年期后的情况普遍更差。这通过绝经后女性中抑郁和焦虑水平升高以及睡眠习惯变差来体现。这些测量指标在使用HRT的绝经后女性中比未使用HRT的绝经后女性更高。这种心理健康测量指标的趋势得到了与情绪和记忆相关的大脑区域灰质体积减少的支持，绝经后女性的内侧颞叶（MTL）和ACC体积普遍减少，与未使用HRT的女性相比，使用HRT的女性进一步减少。评估记忆的认知测量指标不受更年期或HRT影响，与先前报告相似（Steventon et al., 2023）。

2023年在丹麦发表的一项病例对照研究报告称，HRT使用后痴呆风险增加，治疗持续时间越长，风险比越高（Pourhadi et al., 2023）。在台湾进行的队列研究也发现了类似结果（Sung et al., 2022）。一项随机对照试验还报告称，雌激素加孕激素治疗增加了痴呆风险，并不能预防绝经后女性的认知障碍（Shumaker et al., 2003）。然而，重要的是要控制抑郁，因为它可能改变关联（Shen et al., 2022），并且它本身可能增加痴呆风险（Hickey et al., 2023），而在Shumaker等人的研究中未对此进行控制（2003）。重要的是，在我们的研究中，排除了ICD10痴呆诊断的参与者。我们在中年到老年女性中测量了认知，发现更年期或HRT对记忆没有影响。在反应时间测量指标中，我们发现非HRT组比绝经前组慢，但绝经前组和HRT组之间没有差异。然而，我们确实发现HRT组报告的焦虑和抑郁测量指标更高。这与先前研究报告称，系统性HRT使用者（而非局部HRT治疗）的抑郁风险增加一致，特别是在治疗开始后的几年中（Wium-Andersen et al., 2022）。一项研究发现，HRT使用4年后情绪仅有小幅改善，而另一项研究则报告了在有更年期症状的个体中有所改善（Gleason et al., 2015; Joffe et al., 2014）。综合起来，这些发现表明HRT对情绪的影响差异可能归因于各种因素，包括是否存在已有的情绪症状、给药途径和测量时间。

除了报告的睡眠和心理健康测量指标影响外，我们发现更年期后（在对年龄、TIV和抑郁/焦虑史进行调整后）和HRT使用后，海马体、内嗅皮层和ACC的体积减少。与我们的发现相关，最近一项使用英国生物银行数据集的研究发现，更晚的更年期开始与更大的内侧颞叶（MTL）体积呈正相关（Steventon et al., 2023）。MTL区域和ACC是心理健康和睡眠的关键区域（Brosch et al., 2022; Van Tol et al., 2010），体积减少与睡眠和心理测量指标较差相关（Riemann et al., 2007; Shi et al., 2017）。此外，一项研究报告称，海马体体积、记忆和睡眠对雌激素损失敏感，体积减少与手术诱导更年期女性的睡眠中断相关，这与我们的发现一致（Gervais et al., 2023）。

应该注意的是，在我们的横断面研究中，很难区分使用HRT的女性是在被处方药物前心理健康较差，还是因为药物而心理健康恶化。也就是说，焦虑和抑郁症状可能导致女性首先去看全科医生。我们的事后分析表明，可能是前者，即有预先存在的心理健康问题的女性更可能被处方HRT，这表明她们在基线时心理健康可能较差。这种解释得到了英国处方指南的支持，该指南指出应考虑HRT以缓解因更年期引起的抑郁症状（NICE, 2015，最新更新于2024年）。然而，HRT不被认为对治疗焦虑或抑郁有效。虽然我们的结果表明，使用HRT的绝经后女性的抑郁和焦虑水平高于未使用HRT的绝经后女性，但尚不确定如果没有HRT，这些症状是否会更严重。

该研究的一个局限性是，英国生物银行参与者往往比一般英国人口更健康且种族多样性较低。此外，绝经前和绝经后组未根据STRAW标准进行分离，这将提供更准确的分类。相反，使用自我报告测量指标对参与者进行分组以及测量失眠、焦虑和抑郁水平。收集了基线时是否看过全科医生或精神科医生的数据，但未指定日期。此外，英国生物银行数据集不包含参与者所用HRT类型的信息。还应注意，HRT组的高等教育水平较低、收入较低且年龄较大。尽管我们在分析中对这些变量进行了校正，但这些变量可能影响结果。此外，未来研究可能希望探索男性大脑在与女性更年期过渡相对应的年龄期间如何变化，因为已报告了与性别相关的衰老变化，尽管这超出了当前工作的范围（Bethlehem et al., 2022; Than et al., 2021）。

本研究为关于更年期和女性心理健康的理解不足的问题提供了见解，包括症状，如睡眠障碍、记忆问题和心理症状，这些是更年期女性在调查中最常报告并在经历中认为特别有问题的（Huang et al., 2023）。未来研究将能够在此基础上构建，并旨在确定其他因素，如遗传倾向或共病（Huh et al., 2024; Saleh, Hornberger, Ritchie, & Minihane, 2023），这些因素可能影响HRT如何影响大脑和心理健康。我们的结果很重要，因为更年期通常会导致情绪困难加剧，并显著影响女性的生活质量、自尊和人际关系（Deeks, 2003; Parish et al., 2019）。我们的发现突显了迫切需要更好地教育、支持和治疗选择，以帮助女性更有效地应对这一充满挑战的人生阶段。

补充材料

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致谢

本研究使用了英国生物银行资源（申请号20904）。我们感谢英国生物银行的所有参与者和研究人员。

作者贡献

KZ—概念化、软件、方法论、正式分析、数据管理、初稿撰写、审阅与编辑。CL—概念化、方法论、调查、初稿撰写、审阅与编辑、监督。RB—数据管理、正式分析、方法论、审阅与编辑。VW—数据管理、正式分析、方法论、审阅与编辑。RRG—数据管理、正式分析、方法论、审阅与编辑。BJS—概念化、方法论、调查、初稿撰写、审阅与编辑、监督。

资金声明

CL和BJS由惠康信托协作奖223082/Z/21/Z资助。剑桥大学精神病学系研究得到NIHR剑桥生物医学研究中心（BRC-1215-20014）和NIHR应用研究中心的支持。KZ由剑桥大学唐宁学院Angharad Dodds John奖学金和Foulkes基金会奖学金资助。RRG由西班牙国家研究局知识生成计划（PID2021-122853OA-I00）、巩固计划（CNS2023-143647）和安达卢西亚自治区EMERGIA计划（EMERGIA20_00139）资助。