干扰大脑与身体内部时钟之间的通讯可能会减缓阿尔茨海默病模型中的神经退行性变，这是圣路易斯华盛顿大学医学院最新研究的发现。通过靶向一种名为REV-ERBα的昼夜节律蛋白，科学家提高了NAD+水平并减少了小鼠体内有害tau蛋白的积累。
禁用时钟蛋白可保护大脑免受阿尔茨海默病影响——暗示神经保护的新途径。
圣路易斯华盛顿大学医学院发表在《自然·衰老》上的新研究表明，干扰身体内部时钟与大脑之间的连接，可能减缓具有阿尔茨海默病样症状小鼠的神经退行性变进程。医学博士埃里克·穆斯克（圣路易斯华盛顿大学医学院神经病学Charlotte & Paul Hagemann讲席教授）与第一作者李智妍博士及其团队，深入探究了抑制主要昼夜节律蛋白活性对大脑健康的影响。在阿尔茨海默病小鼠模型中，研究人员发现阻断该蛋白功能可降低毒性tau蛋白的积累并减少神经退行性变。
昼夜节律蛋白如何影响大脑衰老
昼夜节律蛋白REV-ERBα参与调节新陈代谢和炎症的日常周期。尽管其在大脑中的作用尚未被充分研究，但其他组织的研究表明它会影响烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的水平——这种分子对能量代谢和DNA修复至关重要。NAD+水平与大脑衰老及神经退行性变密切相关，浓度降低往往加速神经功能衰退。目前市面上许多非处方补充剂宣称可通过提升NAD+水平来对抗衰老。
穆斯克团队在一组小鼠中全面删除了所有组织的REV-ERBα基因，在另一组小鼠中仅删除了星形胶质细胞（构成中枢神经系统主体的神经胶质细胞）中的该蛋白。两种情况下NAD+水平均显著提升。这证实星形胶质细胞中REV-ERBα的缺失会直接影响大脑NAD+水平，为未来神经退行性疾病的治疗研究提供了潜在通路。
阿尔茨海默病模型中的药物抑制与神经保护
研究人员还发现，无论是通过基因手段还是使用一种在淀粉样蛋白β病理学和帕金森病研究中展现前景的新型药物来抑制REV-ERBα，均能提升NAD+水平并保护小鼠免受tau蛋白病理侵害——这种大脑中蛋白质的毒性聚集正是导致神经退行性疾病的根源。
实验药物的结果可能揭示预防和治疗阿尔茨海默病的全新治疗途径。
参考文献："REV-ERBα通过NFIL3-CD38轴调节脑内NAD+水平及tau蛋白病"，作者：李智妍、姜睿映、朴素辉、易卜拉欣·萨利乌、孙民秀、杰伊米·沃勒斯、朱莉·迪米特里、埃尔莎·奎林、劳伦·伍迪、布莱恩·兰纳纳、李甘、高永娥、赵国彦、米切尔·拉扎尔、托马斯·伯里斯和埃里克·穆斯克，2025年9月1日发表于《自然·衰老》。DOI: 10.1038/s43587-025-00950-x
本研究获得以下资助：美国国家衰老研究所R01AG063743（E.S.M.）和RF1AG061776（E.S.M.）；治愈阿尔茨海默病基金会研究基金（E.S.M.）；麦克唐奈细胞与分子神经生物学中心博士后奖学金（J.L.）；韩国科学技术信息通信部国家研究基金会RS-2019-NR040055（J.L.）；美国国立卫生研究院RF1AG062077（M.L.）、R35NS097273（M.L.）、RF1AG062171（M.L.）、P01NS084974-01（M.L.）和R01DK45586（M.L.）。
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