科学家们首次系统地研究了化疗对健康组织的遗传影响。
来自Wellcome Sanger研究所、剑桥大学、剑桥大学医院NHS基金会信托（CUH）及其合作者的研究人员分析了23名接受过不同化疗方案的患者血液细胞基因组。这些患者年龄跨度广泛，从儿童到老年人都有涵盖。
这项研究于2025年7月1日发表在《自然·遗传学》杂志上，研究人员指出，许多（但并非所有）化疗药物会导致健康血液细胞发生突变，并加速其衰老过程。
作为“癌症大挑战”项目Mutographs团队的一部分，研究人员发现了与特定化疗药物相关的新DNA损伤模式，即所谓的“突变特征”。
研究人员建议，通过全基因组测序揭示的化疗对健康的遗传影响，可以指导未来选择对健康组织损害较小但依然有效的化疗方案。
化疗是一种抗癌治疗方法，通过杀死癌细胞起作用。它是一种全身性治疗手段，可以通过单一药物或多种药物联合使用进行治疗。据估计，在发达国家中，约有10%的人口在其一生中因癌症或其他疾病接受过化疗。
尽管化疗对健康非癌组织有长期副作用，并与二次癌症风险增加有关，但对其背后生物学机制的理解仍然有限。
借助新的基因组技术，研究人员得以探索正常细胞中的突变，从而开始研究化疗对健康组织造成的DNA损伤程度及其长期后果。
在一项新研究中，科学家着手调查化疗对健康血液的影响。Sanger研究所、剑桥大学、CUH及其合作者选择了血液作为研究对象，因为血液采样方便且可以在实验室培养。此外，正常血液中的突变数量在人群中非常一致，为判断接受化疗的个体是否突变率更高提供了一个良好的基线。
研究人员对23名年龄在3至80岁之间的个体进行了血液细胞基因组测序，这些患者因各种血液和实体肿瘤接受了不同的化疗方案。大多数患者在剑桥的Addenbrooke医院接受治疗，并接受了多种化疗药物的联合治疗。总体而言，他们接触到了21种主要化疗类别的药物，包括烷化剂、铂类药物和抗代谢药物。结果与从未接受过化疗的9名健康个体的基因组数据进行了比较。
通过对全基因组测序数据的分析，研究小组发现，许多但并非所有类别的化疗药物都会导致正常血液细胞中突变数量的增加。例如，一名接受神经母细胞瘤（一种神经组织癌症）治疗的三岁患者，其突变数量超过了未接受化疗的80岁老人。
通过观察DNA损伤模式（即突变特征），研究人员展示了不同化疗药物具有不同的突变特征，并在化疗患者的样本中识别出四种新的突变特征。
例如，研究人员发现某些铂类药物（如卡铂和顺铂）会引起极高的突变率，而同一类别的其他药物（如奥沙利铂）则没有这种效果。
研究人员指出，如果这些药物在癌症治疗中可以互换使用，并假设它们具有相同的疗效，那么这种基因信息就可以被纳入考虑范围，以选择对健康组织损害较少的化疗方案。
研究团队还发现了化疗对造血干细胞群的影响。造血干细胞是生成血液的细胞。
在正常衰老过程中，由于携带“驱动”突变的细胞克隆扩增，产生血液的造血干细胞多样性会下降。化疗引起了类似的改变，但在一些中年人身上表现为提前衰老。特别是接受过化疗的儿童，他们的血液似乎也出现了早衰现象，这可能会增加他们日后患二次癌症的风险。
科学家建议，基因组数据可以帮助选择对儿童造成较少早衰效应的化疗方案，而基因组技术则可以用于监测日后可能出现的进一步变化。
Wellcome Sanger研究所的第一作者兼CUH临床医生Emily Mitchell博士表示：“我们首次系统地研究了化疗对健康组织（在这种情况下为血液）的遗传影响。我们发现，有些（但不是所有）化疗药物会导致正常血液细胞的基因突变和早衰。这项研究为未来研究化疗对其他正常组织的影响奠定了基础，包括更大规模患者群体中多个组织在治疗前后的取样工作。这一全面视角将揭示不同化疗药物的全部影响范围，并帮助我们在长期内优化患者的健康状况。”
Jyoti Nangalia博士，Wellcome Sanger研究所的共同首席作者兼CUH顾问血液科医生补充道：“我们在这里看到的化疗效果——突变数量增加以及健康血液的早衰——合理地解释了额外癌症风险升高以及患者未来耐受进一步治疗的能力下降的现象。鉴于对于许多癌症来说，化疗药物可以用其他药物替代以达到类似效果，我们希望这类基因组数据能够指导未来治疗计划的优化，从而提供有效但副作用更小的化疗方案。”
Cancer Grand Challenges主任David Scott评论道：“这项重要的研究帮助我们更好地理解了一些化疗药物如何影响健康细胞以及癌细胞。尽管现在许多癌症可以通过精准疗法进行靶向治疗，但化疗仍然是治疗某些癌症的关键方法，并每年挽救无数生命，因此患者继续遵循医生推荐的治疗方案至关重要。同时，像这样的研究对于帮助科学家改进未来的癌症治疗至关重要——不仅使其更加有效，而且对癌症患者更加安全。”
Mutographs团队负责人兼Wellcome Sanger研究所共同首席作者Mike Stratton爵士教授表示：“我相信这项研究的结果对化疗在癌症患者治疗中的应用方式具有重要意义。我们一直在寻找更好的治疗方法，同时尽量减少毒性全身治疗的副作用。我希望这项研究及未来研究中的基因组信息将指导化疗药物的选择，并推动其在临床实践中的应用。”
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