心力衰竭（HF）仍然是全球发病率和死亡率的主要原因。尽管在药物治疗方面取得了显著进展，但患者对治疗的反应差异很大。越来越多的证据表明，遗传因素在影响个体对心力衰竭治疗的反应中起着关键作用。包括单核苷酸多态性（SNPs）、基因表达谱和表观遗传修饰在内的遗传变异已被证明会影响药物代谢、受体敏感性和与心力衰竭进展相关的分子途径。这些遗传决定因素不仅能够预测常见治疗剂如血管紧张素转换酶抑制剂、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂的疗效，还能够帮助识别有药物不良反应风险的患者。随着个性化医疗的不断发展，深入了解心力衰竭中药物反应的遗传基础可能实现更为量身定制的治疗策略，改善临床结果并减少不良反应。
1. 引言
1.1 心力衰竭概述：病理生理学、病因学和分类
心力衰竭（HF）是一种异质性临床综合征，其特征是由心脏结构和/或功能异常引起的症状和体征。诊断通常由脑钠肽水平升高和肺部和/或系统充血的客观发现支持[1,2]。据估计，全球有6400万人受到心力衰竭的影响，这一全球健康问题的影响仍然显著。尽管治疗手段有所进步，该病仍与高发病率和五年内高达50%的死亡率相关。在发达国家，成年人中心力衰竭的患病率介于1%至3%，预计由于诊断准确性的提高和确诊后延长生命的治疗手段更广泛使用，这一比例将上升[3,4,5]。
心力衰竭的病理生理学特征在于初始心肌损伤或慢性血液动力学超负荷，这激活了一系列代偿性神经激素和血液动力学机制（例如，交感神经系统激活、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、Frank-Starling效应和Bowditch效应）。虽然这些初始反应可能暂时支持心输出量，但长期激活会导致适应不良反应，表现为心肌细胞肥大、心肌氧需求增加、细胞凋亡和不良重塑。这个过程启动了一个恶性循环，导致进行性的心脏恶化和细胞死亡，最终达到疾病的终末阶段[6]。
表型异质性反映了病因多样性，缺血性心脏病是全球最常见的原因。然而，必须考虑非缺血性因素，包括长期高血压、瓣膜性心脏病、原发性心肌病和心肌炎，这些也发挥了重要作用[4]。当代指南利用基于左心室射血分数（LVEF）的心力衰竭分类：射血分数降低的心力衰竭（HFrEF，LVEF≤40%），射血分数轻度降低的心力衰竭（HFmrEF，LVEF 41-49%），射血分数保留的心力衰竭（HFpEF，LVEF≥50%）以及射血分数改善的心力衰竭（HFimpEF，基线LVEF≤40%，从基线LVEF增加至少10个百分点，并且第二次测量时LVEF>40%）[1]。指南框架还包括ACC/AHA分期系统，该系统将患者分为A到D阶段（从风险到晚期心力衰竭），并采用NYHA功能分级I-IV来分层症状严重程度并指导预后和管理[2]。
表1总结了心力衰竭的主要表型及其最常见的潜在原因和当前循证治疗建议[1,4,7]。
表1. 心力衰竭表型、病因和推荐疗法总结。
1.2 当前治疗格局：从药理学到精准医学
心力衰竭药物治疗的目标是缓解症状、降低死亡率和提高生活质量。目前心力衰竭的“四支柱疗法”包括ACE抑制剂（ACEi）或血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i）。这些药物靶向肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统，而无论射血分数如何，都推荐使用SGLT2i（如达格列净或恩格列净）以减少住院和死亡。袢利尿剂（如呋塞米）用于处理液体潴留。依伐布雷定和地高辛可考虑用于尽管接受了优化治疗但仍存在症状的HFrEF患者[1]。维立西呱是一种可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，可在尽管接受标准治疗仍有近期失代偿的HFrEF患者中添加[8]。
非药物策略包括基于运动的心脏康复和多学科疾病管理项目。对于尽管接受了优化治疗但LVEF<35%的患者，植入式心律转复除颤器（ICD）或心脏再同步治疗（CRT-D/CRT-P）等设备治疗被推荐用于二级预防室性心律失常或一级预防[1]。
在广泛的心力衰竭表型范围内，通过根据患者的性别、合并症、治疗反应、副作用倾向、体力活动耐受性和虚弱状态等个体特征调整治疗方案，可以提高治疗效果[9,10]。在此背景下，精准医学被视为一种个性化的疾病管理方法，它考虑到了患者遗传构成、环境影响和生活习惯之间的复杂相互作用。
1.3 心力衰竭治疗个性化的需求
“一刀切”的方法无疑使许多人受益，但越来越多的证据支持更加个性化的医疗方法以优化结果和最小化不良反应。确实，遗传变异和表观遗传修饰已被证明影响药物反应和患者预后。关键工具包括组学科学（基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和表观基因组学），以及药物基因组学（研究遗传变异如何影响药物疗效和安全性的遗传学分支）和人工智能及机器学习（计算机学习系统的研究）。这些技术具有促进预测诊断和个性化治疗选择的潜力[11]。作为潜在的新生物标志物来源和心力衰竭表型工具，代谢组学研究小分子代谢途径，具有增强诊断、预后和治疗监测的能力[9,12]。
1.4 遗传影响在疾病进展和治疗反应中的概述
弗雷明汉研究首次强调了家族易感性和纵向随访的重要性，成为当代心血管流行病学的基础。事实上，多代队列的发展，结合遗传和环境决定因素的系统监测，突显了遗传易感性在心力衰竭发展和进展中的潜在影响[13]。
近年来，针对特定表型和基因型的治疗方法迅速演变。实际上，参与药代动力学和药效学机制的基因变异是众多研究的重点，这些研究探索它们与特定药物治疗反应的关联[14]。
此外，“二次打击”理论认为，遗传易感性（例如TTN变异）与外部因素相互作用，触发心肌病，包括酒精诱发、化疗相关或围产期心肌病（PPCM）。在PPCM患者中也发现了DSP、FLNC和BAG3的截短变异[15,16,17]。
在遗传性心肌病中，特定基因突变（例如LMNA、DSP、DSG2、RBM20、FLNC、PLN）与危及生命的心律失常风险增加相关，支持某些表型早期植入ICD[18]。
表观遗传修饰，由环境或应激诱导因素（例如DNA甲基化、组蛋白修饰）引发，越来越被认为是HF病理生理学的贡献者。这些变化也可能作为早期、无创的生物标志物，用于疾病诊断、进展和预后[19]。
此外，研究表明微小RNA（miRNAs）参与HF的病理生理学，调节这些分子显示出有希望的治疗效果[20]。未来的治疗策略可能包括基因沉默、替换或校正；然而，还需要进一步研究评估其安全性、临床适用性和伦理影响。
2. 心力衰竭中的遗传机制和治疗反应
2.1 关键遗传因素：单核苷酸多态性、拷贝数变异和突变
影响HF风险、进展和治疗反应的遗传结构复杂，涉及常见变异和罕见突变[21]。
SNP是最常见的遗传变异类型[22]。虽然许多SNP具有较小的个体效应，但有些与临床上重要的表型相关[22]。例如，编码神经激素受体、离子通道或细胞因子的基因中的SNP可以改变疾病严重程度并影响患者对治疗干预的反应[23]。
拷贝数变异（CNVs）在HF背景下收到的关注较少。然而，CNVs可以诱发特定的心肌病（例如，营养不良蛋白的大基因缺失导致杜氏心肌病，与HF相关）[24,25]。
一般而言，常见变异预计会对表型结果产生加性效应，这取决于整体遗传背景而非单个变异的影响。
与常见变异相比，在心脏基因中罕见的高影响变异已被证明是致病的，并与可能进展为HF的家族性心肌病密切相关。一个显著的例子是编码巨大肌节蛋白的titin（TTN）基因的截短突变。TTN截短突变在约20-25%的扩张型心肌病（DCM）病例中被检测到，因此成为收缩性HF发展的风险因素[25]。
另一个关键基因是LMNA，它编码核纤层蛋白。LMNA的错义或截短突变与侵袭性形式的DCM和恶性室性心律失常及猝死的易感性相关[26,27]。
许多其他基因也被牵涉到遗传性心肌病和HF的发展中。例如，MYH7（β-肌球蛋白重链）和MYBPC3在肥厚型心肌病中，RBM20和FLNC在扩张型心肌病中，DSP/PKP2在心律失常性心肌病中。每个基因都会带来不同程度的HF或心律失常风险[28]。
最近的大规模研究提供了对HF遗传学的更综合视图。2025年的一项全基因组元分析涉及超过230万人，确定了176个HF风险位点，并将其组织成与肥胖、血压、动脉粥样硬化、免疫调节和心律失常相关的功能模块。此外，心肌病基因中的罕见变异，包括TTN、MYBPC3、BAG3和FLNC，已被确定为高HF风险的重要贡献者。值得注意的是，多基因风险评分已被证明可以改变单基因突变的外显率，表明罕见和常见变异之间存在相互作用。现有发现强调了罕见和多基因机制在HF中的意义，从而凸显了将罕见变异筛查与多基因风险分层相结合的潜在临床价值[21,28]。
测序技术的进步大大提高了我们绘制这一复杂领域的能[29]。
在此背景下，下一代测序（NGS）在评估遗传性心肌病方面代表了一种关键工具。值得注意的是，全外显子测序（WES）和全基因组测序（WGS）等技术允许同时检测致病变异、意义不确定的变异（VUS）和诸如拷贝数变异（CNVs）之类的结构变异。然而，变异的解释仍然是一个重大挑战。为了确保标准化评估，变异根据ACMG/AMP指南分为五个类别（从良性到致病）。采用多因素方法，整合人群频率数据（例如gnomAD）、计算机预测、功能证据和临床相关性。在高度变异的基因如TTN中，其中截短变异可能存在于无症状个体中，解释必须考虑外显子使用和转录本表达水平，以免高估致病性。因此，精确解释需要将遗传发现与临床背景相结合，这是支持遗传咨询、风险分层和HF治疗决策的关键过程[30]。
2.2 表观遗传修饰及其对心力衰竭的影响
除了DNA序列变异外，表观遗传修饰已被证明在HF的发病机制和药物反应中发挥作用。
表观遗传学研究的重点是DNA和组蛋白上可逆的化学改变，这些改变调节基因表达。关键的表观遗传机制包括DNA甲基化、组蛋白翻译后修饰（乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化）、染色质重塑和非编码RNA介导的调控[31,32,33]。
越来越多的证据表明，在HF的情况下，诸如血液动力学过载、神经激素激活、缺血或炎症等病理性刺激会诱导表观遗传变化，从而改变心肌细胞的基因表达谱[31,32]。
重要的是要强调表观遗传标记具有可逆性，因此使其成为合适的治疗靶点。
组蛋白是小型保守蛋白，通过形成核小体将DNA组织起来，核心组蛋白（H2A、H2B、H3、H4）形成八聚体，DNA围绕其缠绕。组蛋白H1通过连接核小体稳定结构。组蛋白尾部的翻译后修饰，如乙酰化和甲基化，调节染色质结构和基因表达[34,35]。
在心脏损伤中，组织驻留的成纤维细胞是心脏纤维化的主要贡献者。它们首先增殖，然后激活收缩基因并产生细胞外基质蛋白。已证明组蛋白修饰通过表观遗传机制调节这一纤维化过程[36]。在一个HF小鼠模型中，HDAC1（组蛋白去乙酰化酶1）水平在心脏成纤维细胞中升高[37]。
使用I类HDAC抑制剂治疗可减少成纤维细胞的增殖和活化，并诱导细胞凋亡，从而减轻纤维化并改善心脏功能。在体外，这些抑制剂增加了细胞周期抑制因子（p21、p17）和促凋亡蛋白p53。它们还抑制了关键的促纤维化因子，如CTGF、ECM蛋白和IL-6[38]。
然而，具体对组蛋白乙酰化的影响尚未分析，这留下了非组蛋白靶点的可能性。此外，BET（溴结构域和末端结构域蛋白）蛋白抑制剂如JQ1在各种HF模型中显示出有益效果[39]。
尽管组蛋白乙酰化在心脏纤维化中的作用已被研究，但组蛋白甲基化的作用仍大部分未被探索，值得进一步研究[32]。
染色质构象的变化可以通过改变基因与远端调控元件相互作用的频率来影响基因表达。这种调控在许多生物学过程中很重要，包括心脏功能。两项最新研究使用Hi-C技术（一种绘制3D基因组组织的技术）研究了心脏中的这种情况。他们分析了经主动脉缩窄诱导压力超载后的CTCF蛋白缺乏的小鼠心肌细胞。结果表明，破坏染色质结构与心脏应激下基因表达的显著变化相关[40,41,42]。
最近的研究强调了LMNA基因突变在HF中的染色质结构作用，该基因编码核膜的关键结构蛋白lamin A/C[43]。K117fs移码突变导致lamin A/C水平降低，破坏了lamin相关域（LADs），并改变了组蛋白甲基化模式（例如H3K9me2和H3K4me3），导致PDGF通路中基因表达增加，与心律失常相关。另一突变（K219T）通过增加SCN5A基因启动子上的H3K27me3水平引起电传导缺陷，减少其表达，并将其重新定位到核周缘。这些发现支持核纤层有助于组织染色质以调节心脏细胞适当基因表达的观点[44]。然而，染色质结构如何塑造表观遗传标记的具体机制尚不清楚[32]。
HF研究中的一个重要新发现是表观遗传酶与长链非编码RNA（lncRNAs）之间的相互作用。一种名为Mhrt的lncRNA通过与染色质重塑因子BRG1结合防止其附着于DNA并激活应激相关基因，从而保护心脏免于肥大。在承受压力超载的小鼠模型中，Mhrt的过表达通过阻止从MYH6到MYH7的病理性转变改善了心脏功能，MYH7是肥大的标志[32]。
这些发现支持了HF中的表观遗传学治疗潜力。已经证明，I类和II类HDAC抑制剂可减少心肌细胞肥大和纤维化，从而改善小鼠模型中的心脏功能[45]。此外，BET抑制剂如JQ1正在被探索为HF的有前途的治疗方法[46]。
由于其多效性效应，当前的表观遗传药物在治疗HF方面存在局限性，因为其靶点在许多组织中广泛表达。此外，与HF相关的相同表观遗传酶也与癌症和神经系统疾病有关。为了使表观遗传治疗在HF治疗中更有效和特异性，识别HF特异性表观遗传网络至关重要。这可能导致开发有针对性的治疗方法，例如组合选择性酶抑制剂或多靶点药物，专门作用于与HF相关的表观遗传酶[32]。
基因治疗也可以从表观遗传学的角度来看待。CRISPR为基础的表观基因组编辑涉及将失活的Cas9融合到表观遗传修饰因子上，以在特定基因上写入或擦除表观遗传标记。这种方法被认为是在不引起永久性基因组改变的情况下激活沉默基因或抑制过度活跃基因的一种手段[47]。
总之，尽管CRISPR为基础的表观遗传编辑有很大的潜力，但要充分利用其治疗能力并在心血管疾病的背景下使其创新成果普及和安全，仍需进一步研究[48,49]。
图1描述了表观遗传修饰的主要机制。
图1. 表观遗传修饰。该图总结了表观遗传修饰所涉及的主要机制，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA调控，这些共同影响基因表达而不改变DNA序列。
2.3 基因变异：治疗效果的关键决定因素
个体基因变异已被确认为影响HF治疗效果的关键因素。该领域研究表明，即使在一致的剂量和依从条件下，患者对标准治疗的反应也多种多样[50,51,52]。这种治疗反应的变异性通常归因于改变药物药效学或药代动力学的基因多态性。例如，β1-肾上腺素能受体基因（ADRB1）中的常见SNP已被证明可以改变患者对β-受体阻滞剂的反应[53]。同样，血管紧张素转换酶（ACE）基因和血管紧张素原基因中的多态性与ACEi或血管紧张素受体阻滞剂的不同反应相关，尽管研究结果不尽相同[54]。
一项最新研究发现，钠-葡萄糖共转运蛋白2基因（SLC5A2）中的多态性与接受SGLT2抑制剂达格列净治疗的患者的临床结果变量相关，这表明基因变异可以影响此类药物的治疗益处[55]。
此外，参与药物代谢和运输的基因变异可能导致血浆药物浓度改变，从而影响疗效和毒性。
例如，β-受体阻滞剂如美托洛尔的主要代谢主要由细胞色素P450（CYP）2D6酶介导。携带CYP2D6弱代谢等位基因的个体在给定剂量下的血浆药物水平高于超快代谢者，可能导致过度β-阻断或不良反应[14]。
认识到这些影响，心血管医学中对药物基因组学分析的兴趣日益浓厚。识别影响药物反应的DNA变异可能使临床医生能够预测个体获益、预见不良反应并优化剂量策略，从而有助于更精确和有效的HF管理[29]。
2.4 基因-环境相互作用及其对药物代谢的影响
心力衰竭的临床结果还由遗传和环境因素之间的复杂相互作用决定，影响包括代谢和药物反应在内的各种生理过程。
例如，参与心血管药物代谢的CYP3A4酶表现出显著的个体间差异[56]。
如果带有降低CYP3A4活性的基因变异的患者被开具如伊伐布雷定或氨氯地平等药物，需要注意的是，他们的药物耐受性可能会根据其他因素（如葡萄柚汁的消费或与其他影响CYP3A4的药物同时使用）而有所不同[56]。这些相互作用有能力引起体内药物水平的变化，增加治疗失败或毒性的风险。
基因-环境相互作用的另一个相关方面涉及器官功能和疾病状态。HF与肾或肝功能障碍（广义上的环境因素）的共存已被充分记录，不论基因型如何，都可能改变药物处理[57,58]。
心力衰竭药物基因组学不仅考虑药物-基因相互作用，还考虑生活方式因素和有害物质暴露，这些可以调节药物疗效。例如，吸烟会诱导CYP1A2酶，从而可能改变HF吸烟患者的药物代谢[59]。
GRK5 Leu41变异是一个典型的基因-环境相互作用例子。该变异通过增强对儿茶酚胺的β-肾上腺素能受体脱敏，可能减少心力衰竭患者对β-受体阻滞剂的需求[60]。
3. 心力衰竭中的药物基因组学：遗传变异在药物反应中的作用
3.1 心力衰竭药物基因组学概述
药物基因组学，研究遗传变异如何影响药物疗效和安全性，在心力衰竭（HF）管理中变得越来越有趣。基于个人基因档案个性化药物治疗有可能改善治疗效果并减少不良药物反应的发生率[14,61,62,63,64]。
尽管初步结果令人鼓舞，但药物基因组学领域仍面临重大挑战。这些挑战包括不同人群中遗传关联的有限再现性，随机对照试验和成本效益分析的缺乏，限制了基因导向策略在HF管理中的临床转化和广泛应用[61,62]。
以下部分回顾了常见HF药物类别的重要药物基因组学证据，并讨论了未来方向。
3.2 对常见HF药物的影响
3.2.1 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）
对于ACEi和ARB，响应的个体差异部分归因于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）内的遗传变异。血管紧张素转换酶（ACE）基因的插入/缺失（I/D）多态性是研究最多的变异之一[61]。缺失等位基因（D）与更高的循环ACE水平相关，并与较差的HF基线结果相关[65,66]。此外，一些研究表明，ACE I/D基因型可能通过影响左心室重塑的程度来调节对ACEi的反应[67,68]。然而，结果是有争议且不一致的[69,70,71]。
这一发现表明，虽然ACE D等位基因可能潜在地促成更活跃的肾素-血管紧张素系统，但这种变异的影响可能受到多基因影响的调节，使得结果解释复杂化。
早期研究调查了AGTR1基因（A1166C）特定遗传变异对心力衰竭患者坎地沙坦反应的潜在影响。这一发现暗示了遗传在确定治疗反应中的潜在作用[72]。
然而，这一潜在关联仍未被更大规模的研究证实。
作为CHARM试验的一部分，一项涵盖2700多名患者的更广泛的药物基因组学研究未能识别出与坎地沙坦疗效或安全性相关的任何实质性遗传指标[73]。这促使对先前发现的进一步思考，并突出了遗传因素对HF药物反应影响的复杂性。
此外，药物基因组学促进了对ACEi相关不良反应更全面的理解。缓激肽B2受体（BDKRB2）基因的多态性被一致认为与ACEi相关咳嗽有关[74]。其他变异也有牵连，例如羧肽酶N亚基2（CPN2）基因，它在激肽调节中发挥作用[74]。
遗传易感性已被证明与ACEi诱导的血管性水肿相关。研究已识别出靠近缓激肽B2受体（BDKRB2）基因的常见遗传变异，这些变异与这种不良反应的高风险相关[12,71,72,73,74,75,76]。
总之，药物基因组学研究已识别出在ACEi和ARB响应变异性中起生物合理性作用的变异。然而，仍需来自更大规模、多民族研究和临床试验的进一步证据。
3.2.2 血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）
一些数据表明，基因变异性可以显著影响个体对沙库巴曲/缬沙坦治疗的反应。CES1基因负责编码羧酸酯酶1，对沙库巴曲的肝脏活化至关重要。G143E（rs71647871）丧失功能变异已被证明显著降低CES1活性，从而可能减少药物活化和治疗益处[76]。
另一项小型试验显示，编码脑啡肽酶的基因中的遗传多态性有可能改变该酶的表达或功能。特别是，rs701109变异与ARNI治疗效果的降低相关[77]。
这一发现与之前的研究一致，表明脑啡肽酶基因的变异可以影响治疗干预的效果和患者的长期安全性[78]。
此外，肝摄取转运蛋白（包括SLCO1B1和SLCO1B3）的变异已被证明与缬沙坦的药代动力学相关，有可能影响总体ARNI暴露；然而，由于缺乏细胞系和临床前模型的证据，需要进一步研究来验证这些发现[79]。
总的来说，这些研究支持药物基因组学在优化沙库巴曲/缬沙坦治疗中的潜在作用，并强调了进一步研究以指导HF管理中的精准医学的必要性。
3.2.3 β-受体阻滞剂
尽管β-受体阻滞剂可以改善心力衰竭患者的预后，但个体反应却各不相同[1,80,81]。由于临床因素无法完全解释这种变异性，注意力转向了药物基因组学[82]。研究集中在药效基因的遗传变异上，特别是调节β-肾上腺素信号传导和受体脱敏的ADRB1、ADRB2、ADRA2C、GRK4和GRK5基因[83,84,85,86,87,88]。
然而，这些结果被认为不一致且不足以提供临床建议，与CYP2D6在美托洛尔药代动力学中已确立的作用形成对比[14]。
一些证据支持GRK4变异可能通过增强受体脱敏作为内源性β-受体阻滞剂的假设[14,83]。
其他变异，如ADRB1 Arg389Gly、Ser49-Arg389单倍型和ADRA2C Del322-325，显示出与β-受体阻滞剂益处减少一致的趋势，与降低肾上腺素功能相关的等位基因携带者相关；然而，多重检验校正后未显示显著性[14,86]。
例如，具有增加肾上腺素功能的Ser49-Arg389单倍型纯合子患者似乎获得了最大的生存益处，而ADRA2C Del322-325纯合子患者也显示出有利反应，尤其是在非裔美国人中[14,89]。
此外，GWAS表明，β-受体阻滞剂反应的最重要遗传预测因子位于传统候选基因之外，突显了候选基因方法的局限性[90,91]。
总之，需要更大规模和更多样化的研究来确认和扩展这些发现[14,89]。
3.2.4 盐皮质激素受体拮抗剂
近年来，几项研究探讨了遗传变异如何影响HF或慢性肾病患者对MRA药物（如螺内酯、依普利酮和菲内伦酮）的反应。
2020年对埃及HF患者的一项研究报道，AGT rs699和CYP11B2 rs1799998多态性结合基线钾水平显著影响螺内酯的临床反应，解释了射血分数和钾水平改善的大部分变异性。然而，这些发现需要在更大和更多样化的人群中进行复制[92]。
2021年的一项研究分析了NR3C2基因rs5522多态性与螺内酯反应的关系，研究对象为舒张期HF的Aldo-DHF试验参与者。
研究发现，螺内酯在与rs5522 G等位基因相关的个体中更能有效地减缓舒张功能障碍的进展。这表明rs5522变异可用作预后标记，以识别更可能从螺内酯中获益的HF患者。然而，需要进一步研究确认这些结果并确定其是否适用于不同人群[93]。
2022年的一项研究为finerenone的作用机制提供了新的见解。研究表明，激酶GRK5对于finerenone抑制心脏盐皮质激素受体至关重要，但对eplerenone则不然。Finerenone刺激GRK5对受体的磷酸化，抑制其转录活性，从而增强心脏保护[94]。
这些发现表明，GRK5的遗传变异或表达减少可能影响finerenone的治疗效果。
总的来说，这些研究强调了遗传变异在调节MRA反应中的临床相关性，支持在HF管理中采用个性化治疗策略的潜力。
3.2.5 SGLT2抑制剂
新兴证据还表明，遗传变异可能影响对SGLT2i的反应。在2021年的一项研究中，Katzmann等人证明，与降低SGLT2表达相关的SLC5A2基因变异与较低的HF风险相关。这种保护作用独立于糖尿病，由代谢改善介导。这些发现支持SGLT2i可能具有直接的心脏保护作用，预防HF的假设[95]。
这表明，未来基因分析可能有助于识别最有可能从SGLT2i治疗中获益的患者，从而促进治疗的更高个性化。
在2025年的临床研究中，Abou Warda等人研究了HF患者中SLC5A2基因的rs3813008多态性。他们发现，该变异与未接受SGLT2i治疗的患者较低的心血管事件风险相关，但在接受达格列净治疗的患者中风险较高。这表明可能存在基因-药物相互作用，这需要进一步研究来证实这些发现，并更好地分析药物基因组学测试在HF管理中个性化SGLT2i治疗的潜力[55]。
从药代动力学角度来看，参与SGLT2i代谢的基因多态性似乎影响其血浆水平。例如，UGT1A93和UGT2B42等位基因被观察到导致卡格列净暴露增加，但没有明确的临床安全影响[96]。相反，达格列净主要由UGT1A9和UGT2B4代谢（CYP3A4有较小贡献）[97,98]，表明这些酶的变异可能改变其药代动力学，从而影响治疗反应。
3.3 未来方向：将药物基因组学数据整合到临床实践中
尽管许多遗传变异已被链接到HF治疗中的药物反应差异，但要确认这些关联仍需要来自前瞻性研究的强有力证据。目前的大部分数据来自于回顾性分析或特定患者亚组。
未来的研究还应探索更广泛的遗传景观，包括多基因风险评分、遗传生物标志物和基因-基因相互作用[99]。
成功将药物基因组学纳入HF管理需要协作方法、结合AI诊断和基因测试的多模态评估、患者参与和负责任地使用遗传信息。
4. 心力衰竭中的基因治疗：靶向治疗的新兴策略
4.1 心力衰竭基因治疗的基本原理
尽管现代药物治疗和医疗器械已经改善了HF的管理，但由于其复杂的潜在病理生理学，该状况仍与高发病率和死亡率相关。在这种具有挑战性的背景下，基因治疗作为一种变革性方法崭露头角，因为它能够在分子水平上靶向和修改错误基因[49]。反义寡核苷酸（ASOs）、小干扰RNA（siRNAs）和CRISPR-Cas9等方法在调节基因表达方面显示出令人鼓舞的结果，通常副作用有限[100,101]。
在现有的载体中，腺相关病毒（AAVs）已成为体内基因传递的金标准，主要是因为其对心脏组织的强亲和力、持久的表达和低免疫原性[102]。这些技术正在为遗传性和非遗传性HF开辟有希望的新途径[103,104]。
4.2 心力衰竭中的基因治疗策略
心力衰竭的基因治疗策略通常分为三大策略：基因沉默、基因替代和基因编辑。每种策略通过不同的机制运作，靶向特定的分子通路，并在临床开发中以不同的速度进展。其中，基因沉默，尤其是通过ASOs和siRNAs，显示出最多的临床进展。这些分子通过选择性结合信使RNA（mRNA），从而阻止与疾病相关的蛋白质生产[49,105]。
一些基于siRNA的治疗已经进入临床使用。最显著的例子是patisiran，这是FDA和EMA批准的第一个siRNA治疗，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTRv），并且已显示出对心脏症状的积极效果[106,107]。
类似地，vutrisiran在第三阶段试验中显示出功效，为ATTR的神经和心脏表现提供益处[108,109]。
这些疗法专门递送到肝细胞中，转甲状腺素蛋白主要在那里产生，使用脂质纳米颗粒或N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联物等递送平台。这种递送策略已成为系统性HF贡献因子基因沉默的临床验证实例。同时，ASOs如inotersen也进入了临床实践，显示出在ATTRv中缓解神经病变症状的有效性，并对心脏受累提供了一些益处[110]。然而，ASOs的使用受到安全性担忧的限制，包括血小板减少症和肾小球肾炎的风险，这需要仔细监测患者[49]。
相比之下，直接作用于心脏的基因沉默策略，如抗microRNA（anti-miR）疗法，仍处于早期临床开发阶段。其中一个例子是CDR132L，这是一种旨在减少心脏肥大和纤维化的抗miR-132化合物。在慢性HF患者中进行的1b期试验中，它显示出良好的安全性和初步疗效[111]，尽管仍处于研究阶段。类似地，miR-199a-3p和miR-590-3p等microRNA模拟物旨在刺激心肌细胞增殖，在动物模型中显示出希望，但尚未进入人体试验[112,113]。
基因替代策略主要关注由功能丧失突变引起的遗传性心肌病。这些方法通常依赖于AAV载体，仍处于实验阶段。几种候选药物正在临床试验中进行探索，包括用于肥厚型心肌病（HCM）的AAV介导MYBPC3递送和用于Danon病的LAMP2B递送[114,115]。
此外，探索了其他病毒载体用于心脏基因治疗，尽管成功率较低。腺病毒载体（主要是Ad5）由于其高转导效率和大转基因容量而最早被使用。然而，其临床应用受到强烈免疫原性和短暂基因表达的限制。慢病毒载体已被证明有助于稳定的基因组整合；然而，它们也与高插入诱变风险和不足的心脏趋向性相关[49]。
近年来，合成AAV衣壳的重大创新已经出现。
工程化衣壳，包括AAVMYO、AAV.KK04和Anc80，与天然
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