科学家揭示某些脑细胞为何抵抗阿尔茨海默病
研究发现保护神经元免受有毒tau蛋白侵害的细胞防御系统，为新疗法打开大门
2026年1月29日
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加州大学洛杉矶分校医疗中心（UCLA Health）和加州大学旧金山分校（UCSF）的新研究揭示了为什么某些脑细胞对阿尔茨海默病及相关痴呆症的特征性毒蛋白积累更具抵抗力，这可能为疗法或治疗提供新靶点。
该研究发表在《细胞》杂志上，采用了一种基于CRISPR的新型基因筛选方法，在实验室培养的人脑细胞上确定了控制脑中tau蛋白积累的细胞机制。这些蛋白可在脑中形成有毒聚集体，杀死神经元，导致额颞叶痴呆和阿尔茨海默病等神经退行性疾病。Tau是神经退行性疾病中最常见的聚集蛋白，但研究人员此前未能确定为何某些类型的神经元比其他类型更易受影响。
UCLA和UCSF的研究人员使用实验室培养的神经元和CRISPRi基因编辑工具，系统地确定了影响tau蛋白积累的基因和细胞过程。该工作发现了一种名为CRL5SOCS4的蛋白质复合物，它标记tau以进行降解。研究结果表明，增强这种天然防御机制可能代表治疗神经退行性疾病的新策略，这些疾病影响数百万美国人，但目前没有有效治疗方法。
"我们想了解为什么一些神经元对tau积累脆弱，而另一些更具抵抗力，"该研究第一作者、UCLA Health神经病学助理教授阿维·萨姆尔森博士（Dr. Avi Samelson）说，他在UCSF进行此项研究。"通过系统地筛选人类基因组中几乎每个基因，我们发现了控制神经元中tau水平的预期通路和完全意想不到的通路。"
使用人类干细胞衍生的神经元中的CRISPR基因编辑技术，研究团队测试了敲低单个基因如何影响有毒tau聚集体的积累。在鉴定出的1000多个基因中，CRL5SOCS4蛋白质复合物成为关键参与者，它将分子标签附着到tau上，标记它供细胞回收机制破坏。
重要的是，对阿尔茨海默病患者脑组织的分析显示，CRL5SOCS4组分的高表达使神经元更有可能在tau蛋白积累的情况下存活。
该研究还揭示了线粒体功能障碍和tau毒性之间的意外联系。当研究人员破坏产生能量的细胞"发电站"时，他们触发了特定tau片段的产生，大小约为25千道尔顿。该片段与阿尔茨海默病患者血液和脑脊液中发现的生物标志物非常相似，称为NTA-tau。
"当细胞经历氧化应激（在衰老和神经退行中很常见）时，会产生这种tau片段，"萨姆尔森说。"我们发现这种应激降低了蛋白酶体（细胞的蛋白质回收机器）的效率，导致其错误处理tau。"
研究人员证明，在试管实验中，这种异常tau片段改变了tau蛋白聚集的方式，可能影响疾病进展。
这些发现为治疗开发提供了几个有希望的线索。增强CRL5SOCS4活性可能帮助神经元更有效地清除tau，而维持应激期间蛋白酶体功能的策略可能防止有毒tau片段的形成。
"这项研究特别有价值的地方在于，我们使用了携带实际致病突变的人类神经元，"萨姆尔森说。"这些细胞在tau处理上自然存在差异，使我们确信所识别的机制与人类疾病相关。"
该研究还强调了系统遗传筛选揭示疾病机制的力量。研究团队确定了几个意想不到的通路，包括一种称为UFMylation的蛋白质修饰系统以及参与构建细胞膜锚点的酶，这些之前未与tau调节相关联。
虽然研究结果很有希望，但研究人员强调，将这些发现转化为治疗将需要进一步研究。
该研究由Rainwater慈善基金会/Tau联盟、美国国立卫生研究院和其他来源资助。
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