CTE神经病理学单独与痴呆和认知症状相关 - 认知障碍

摘要

引言

本研究考察了慢性创伤性脑病(CTE)神经病理学对症状的独立贡献。

方法

样本包括614名经尸检确认患有CTE(n=366)和不患有CTE(n=248)的脑捐赠者。排除了其他主要神经退行性疾病诊断的脑捐赠者。信息提供者完成了认知和神经精神测量。痴呆症在诊断共识会议上确定。

结果

IV期CTE(共IV期)与患痴呆风险增加4.48倍(95%置信区间[CI]=1.97-10.90)相关。III期CTE的比值比为2.12(95% CI=1.91-3.77)。CTE分期越高，信息提供者报告的认知症状越严重(p<0.01)。情绪/行为量表评分与CTE分期无显著关联。

讨论

III/IV期CTE神经病理学与痴呆和认知症状相关：IV期患者患痴呆的风险是无CTE者的4.5倍。低分期CTE是否会有临床表现尚不确定，而情绪/行为症状可能由多种因素引起和/或呈波动性发展。

亮点

III期和IV期慢性创伤性脑病(CTE)与患痴呆风险增加独立相关。
CTE分期越高，信息提供者报告的认知症状越严重。
I期和II期CTE与认知症状或痴呆无关联。
任何严重程度的CTE均与信息提供者报告的情绪或行为症状无关联。

1 引言

慢性创伤性脑病(CTE)已在接触性和对抗性运动(包括美式足球等)中暴露于重复性头部冲击(RHI)的人群中被神经病理学诊断。^1-4 CTE的独特诊断病变是位于脑沟底部小血管周围神经元中的过度磷酸化tau(p-tau)蛋白。^5,6 I期CTE中，有一个至两个p-tau病灶，通常位于额叶皮层。II期CTE涉及皮层中多个p-tau病灶，扩散至颞叶和顶叶。到III期，内侧颞叶结构受累。IV期CTE的特征是皮层和皮层下结构中广泛存在的p-tau病理。^5,6

目前，CTE神经病理学在生前无法准确检测。CTE临床综合征的研究诊断标准被称为创伤性脑病综合征(TES)。⁷ 要满足TES标准，必须有大量RHI暴露史以及存在进行性核心临床特征(即认知障碍和/或神经行为失调)，且不能用其他疾病或障碍更好解释。CTE神经病理学的确定程度(提示性、可能、很可能)可以确定，这在一定程度上由痴呆状态和支持性特征的存在来决定。⁷ TES标准旨在反映通常与CTE p-tau病理相关的临床症状，但这些症状的神经病理学相关性尚不清楚。特别是在老年和晚期阶段，CTE常与其他神经病理(如阿尔茨海默病[AD]、路易体病[LBD]、白质和血管损伤、TAR DNA结合蛋白43[TDP-43])高度共存，而RHI暴露与独立于CTE的混合神经病理相关。^8-12 高CTE风险人群还具有广泛的医疗、健康和精神共病，可能影响认知和神经精神功能。^13,14 因此，关于CTE神经病理学对临床症状的独立贡献一直存在不确定性。¹⁰ 这对于低分期CTE(分期I和II)尤其如此，尚不确定该疾病阶段是否存在足够的tau病理导致症状。

最近的一项综述和荟萃分析显示，认知障碍和痴呆在经尸检确认的CTE中很常见；然而，作者得出结论，鉴于共病神经病理的高发生率，CTE对症状的贡献尚不确定。¹⁰ 在366名经神经病理学诊断为CTE的男性脑捐赠者样本中，Alosco等人研究了McKee CTE分期方案与痴呆的关系。CTE分期越高，生前痴呆的风险越高。¹⁵ 在另一项364名经尸检确认CTE的脑捐赠者研究中，总体、额叶、下顶叶、上颞叶和杏仁核CTE p-tau严重程度与信息提供者报告的认知和功能量表评分更差相关。虽然CTE p-tau严重程度与一个神经行为失调量表相关，但效应量较弱。¹⁶ 这些关于CTE和症状的初步研究并未完全分离CTE神经病理学的独立效应或检查导致症状所需的最低CTE神经病理学阈值。在152名30岁以下脑捐赠者的病例系列中，CTE状态与信息提供者报告的临床症状之间无关联。¹⁷ 该样本中大多数CTE捐赠者为低分期CTE(60/63，95.2%)，导致对低分期CTE病理单独对症状的贡献存在不确定性。然而，最近一项研究在年轻个体(<52岁)中发现了RHI暴露相关的多种非tau病理，包括神经炎症和神经元丢失，即使在没有CTE病变的情况下。这些病理对有和没有CTE的个体症状的贡献尚不确定。¹⁸

在同类最大规模的研究中，我们调查了614名经尸检确认患有(n=366)和不患有(n=248)CTE的脑捐赠者中CTE分期与认知、功能和神经精神症状之间的关联。我们测试了每个CTE分期的关联，以增加对导致症状表现所需的p-tau病理阈值的理解。所有关联均在排除AD、LBD、额颞叶变性(FTLD)和运动神经元疾病(MND)后进行测试。我们在统计上考虑了血管病理、神经原纤维缠结的Braak分期、海马硬化和物质使用治疗史。通过这种方式，本研究为CTE神经病理学的认知、功能和神经精神相关性提供了独特见解。

研究背景

系统综述：我们使用PubMed和研究文章的参考文献回顾了文献。先前研究表明慢性创伤性脑病(CTE)神经病理学与症状相关。然而，文献结果不一，发现关联的研究包括具有共病神经病理的样本，并未研究导致症状所需的CTE神经病理学阈值。我们调查了614名经尸检确认患有(n=366)和不患有(n=248)CTE的脑捐赠者中CTE分期与认知、功能和神经精神症状之间的关联。我们测试了每个CTE分期的关联，以增加对导致症状表现所需的磷酸化tau病理阈值的理解。
解释：在没有共病神经退行性疾病的情况下，III/IV期CTE神经病理学与痴呆和认知症状相关。尚不确定低分期CTE是否足以在临床上表现，情绪/行为症状可能有多种原因和/或呈波动性发展。
未来方向：需要前瞻性临床-病理研究来验证CTE神经病理学与客观测量的症状表型之间的关联。

2 方法

2.1 参与者

原始样本包括来自理解神经损伤和创伤性脑病(UNITE)脑库的901名具有RHI暴露的脑捐赠者。UNITE研究的详细信息先前已有描述。^11,19 死亡时，大多数捐赠者的近亲会在死亡时联系UNITE脑库，有些捐赠者由脑震荡和CTE基金会或法医转介，有些通过UNITE脑捐赠登记表达了死后捐赠大脑的意愿。捐赠者的近亲或法律授权代表提供了捐赠脑组织的同意。UNITE研究的纳入标准不要求存在症状。RHI暴露标准包括在任何级别参加接触性运动、暴露于军事战斗、有亲密伴侣暴力史或其他来源的人员。标准排除了长时间死后间隔和不足以进行神经病理诊断的标本质量和/或质量差的情况。波士顿大学医学中心的机构审查委员会批准了所有脑捐赠程序，包括死后临床记录审查、与信息提供者的访谈和神经病理学评估。

2.2 样本选择

图1提供了样本选择的概述。在901名脑捐赠者中，563名患有CTE。出于本研究目的，排除了所有具有以下非CTE神经退行性疾病诊断的脑捐赠者，包括AD(基于美国国立老龄化研究所[NIA]-Reagan的中至高度)、LBD(边缘或新皮层)、MND和FTLD。因酒精相关神经退行性疾病符合韦尼克脑病排除了1例。这排除了196例。这导致最终分析样本为614名脑捐赠者，包括366名患有和248名不患有经尸检确认的CTE神经病理学的捐赠者。由于缺失数据，不同结果的样本量也有所不同。共病理排除并非详尽无遗，敏感性模型考虑了可能导致认知、情绪和行为症状的其他潜在病理。例如，由于样本中这些神经病理的高频率，我们没有排除脑血管神经病理。相反，这些神经病理在统计模型中作为协变量包含在内。

图1 样本选择。流程图说明了神经退行性疾病诊断的排除情况。排除了患有AD、LBD、FTLD和MND的捐赠者。共病诊断的数量超过了被排除的病例数，因为一些捐赠者被诊断出多种病理。此外，从CTE组中排除了1名被诊断为符合韦尼克脑病的酒精相关神经退行性疾病，从无CTE组中排除了2名AD诊断信息缺失的捐赠者。此外，由于缺失，不同结果的样本量也有所不同。AD，阿尔茨海默病；CTE，慢性创伤性脑病；FTLD，额颞叶变性；LBD，路易体病；MND，运动神经元疾病

2.3 信息提供者回顾性临床评估：痴呆诊断

捐赠者的信息提供者完成了结合在线调查和与医疗记录的电话访谈的回顾性临床评估。收集了捐赠者的人口统计学信息；教育程度；运动史(如参与的运动、级别、位置、首次暴露年龄和持续时间)；军事史；创伤性脑损伤史；物质使用；以及捐赠者的医疗、社交和家族史。临床访谈由神经科医生、行为神经科学家、神经心理学家或训练有素的研究人员进行。在信息提供者回顾性访谈时，临床医生和信息提供者对神经病理诊断不知情。临床症状和疾病进程在反映信息提供者访谈中收集的信息的报告中进行了描述。痴呆通过包括专家临床医生小组的诊断共识会议确定。痴呆诊断基于《精神障碍诊断与统计手册》第四版文本修订标准。²⁰

2.4 信息提供者回顾性临床评估：临床量表

信息提供者完成了评估捐赠者认知、功能、情绪和行为的修改量表。有关量表及其评分的详细信息在其他地方有报道。¹⁶ 认知症状通过认知困难量表(CDS)和执行功能成人版行为评定量表(BRIEF-A)元认知指数(MI)测量。功能性活动问卷(FAQ)评估日常生活工具性活动。情绪测量包括老年抑郁量表-15(GDS-15)、贝克焦虑量表(BAI)和淡漠评估量表(AES)。神经行为失调测量包括Barratt冲动量表-11(BIS-11)和BRIEF-A行为调节指数(BRI)。对于所有量表，较高分数表示症状严重程度更高。

2.5 神经病理诊断

神经病理学家在检查脑组织时对CTE和CTE分期诊断不知情，排除了RHI暴露史和临床数据。神经病理处理和评估的方法学程序在其他地方有描述。^2,15,16,21 CTE的神经病理诊断是使用美国国家神经疾病和中风研究所/美国国家生物医学成像和生物工程研究所共识小组定义的神经病理标准进行的。^5,6 这些CTE标准要求在皮层脑沟底部小血管周围的神经元中存在血管周围p-tau，有或无星形胶质细胞。⁶ CTE严重程度使用基于p-tau病理范围和严重程度的四阶段McKee CTE分类方案进行分级。^15,22 CTE分期的评级已被证明具有良好的评分者间可靠性。¹⁵ 神经病理诊断之间的差异通过神经病理学家之间的讨论和共识解决。¹⁵ 主要自变量是有序排名变量CTE分期(0-IV)。本研究中包含的其他神经病理包括细动脉硬化、动脉粥样硬化、白质稀疏化、海马TDP-43包涵体和海马硬化。这些的评估和诊断方法在其他地方有提供。^11,23,24

2.6 统计分析

所有分析均使用SPSS(IBM SPSS Statistics, Version 29.0.20)和RStudio(Version 4.4.0, 2024.04.24)进行。t检验(或当非正态分布时使用Wilcoxon秩和检验)和Pearson卡方检验(或Fisher精确检验)用于比较按CTE分期的样本特征。二元逻辑回归测试了CTE分期与痴呆状态(是/否)之间的关联，无CTE作为参考组。协方差分析比较了不同CTE分期(无、I、II、III、IV)的认知、情绪和行为量表(即CDS、BRIEF-A MI、FAQ、GDS-15、BAI、AES、BIS-11和BRIEF-A BRI)。每个量表执行单独的模型。当呈现CTE分期的显著主效应时，使用Tukey的事后多重比较调整进行成对事后比较。所有分析的统计显著性设定为p<0.05。由于每个领域(即认知、痴呆、情绪和神经行为失调)只有两次分析，因此未对多重比较进行调整。

所有模型都控制了死亡年龄。在模型中包含细动脉硬化、动脉粥样硬化、白质稀疏化和物质使用治疗史作为协变量后重复了模型。对主模型进行额外的敏感性分析，将Braak分期和海马硬化作为协变量。脑血管病理被编码为无/轻度和中/重度，物质使用治疗史被编码为二元(是/否)。海马硬化同样被编码为二元(存在/不存在)，Braak分期被编码为0至VI。

按照最近关于CTE更实用和可靠的分期建议，主要模型重复将CTE分期I和II归类为"低"，分期III和IV归类为"高"，独立地与无CTE组进行比较。⁶ 主要模型还按样本中位年龄(52岁)分层重复，以减轻整个样本中CTE分期与年龄差异相关的担忧。

3 结果

3.1 样本特征

表1展示了按CTE分期的样本临床和人口统计学数据。样本中，366名(59.60%)患有CTE，248名(40.19%)不患有CTE。594名(97%)为男性，20名(3.3%)为女性。98名(15.96%)为黑人/非裔美国人，500名(81.43%)为白人。死亡平均年龄为51.99岁(标准差[SD]=20)，年龄范围为13至98岁。与无CTE和CTE分期I和II相比，III和IV期CTE的捐赠者更可能是男性且年龄更大(p<0.0001)。样本主要包括参加美式足球的脑捐赠者(n=493，80.3%)，最高级别为青年23名(4.7%)、106名高中(22%)、152名大学(31%)、21名半职业(4.3%)和188名(38%)职业水平。CTE更严重的捐赠者美式足球比赛年限更长(p<0.001)且比赛级别更高(p<0.001)。

表1. 按CTE分期的样本特征。

N | 无CTE (N=248) | I期 (N=89) | II期 (N=82) | III期 (N=135) | IV期 (N=60) | p值
死亡年龄，平均(SD)，[范围] | 614 | 44.3(19.0)[13.0,97.0] | 42.3(16.1)[21.0,82.0] | 48.4(16.7)[18.0,88.0] | 64.7(15.2)[29.0,96.0] | 74.6(9.1)[42.0,98.0] | <0.001
性别(男性%) | 614 | 229(92%) | 88(99%) | 82(100%) | 135(100%) | 60(100%) | <0.001
种族 | 604 | | | | | <0.001
白人 | | 225(93%) | 67(77%) | 64(80%) | 92(69%) | 52(87%) |
黑人 | | 16(6.6%) | 19(22%) | 14(18%) | 41(31%) | 8(13%) |
其他 | | 2(0.8%) | 1(1.1%) | 2(2.5%) | 1(0.7%) | 0(0%) |
教育程度 | 614 | | | | |
高中或以下 | | 20(8.1%) | 1(1.1%) | 1(1.2%) | 0(0%) | 0(0%) |
高中文凭/GED | | 40(16%) | 4(4.5%) | 1(1.2%) | 4(3.0%) | 2(3.3%) |
大学课程 | | 60(24%) | 21(24%) | 22(27%) | 22(16%) | 7(12%) |
大学学位或更高 | | 128(52%) | 63(71%) | 58(71%) | 109(81%) | 51(85%) |
美式足球比赛年限 | 493 | 8.3(5.0) | 11.4(4.5) | 13.4(5.1) | 14.8(5.3) | 16.5(5.6) | <0.001
美式足球最高级别 | 490 | | | | | <0.001
高中前 | | 16(10%) | 4(5.4%) | 3(4.2%) | 0(0%) | 0(0%) |
高中 | | 77(48%) | 15(20%) | 6(8.5%) | 5(3.9%) | 3(5.3%) |
大学 | | 46(29%) | 26(35%) | 28(39%) | 40(31%) | 12(21%) |
半职业 | | 8(5.0%) | 6(8.1%) | 2(2.8%) | 4(3.1%) | 1(1.8%) |
职业 | | 13(8.1%) | 23(31%) | 32(45%) | 79(62%) | 41(72%) |
最高级别比赛位置 | 467 | | | | | <0.001
进攻线 | | 25(17%) | 13(18%) | 13(19%) | 24(19%) | 9(16%) |
紧端 | | 1(0.7%) | 1(1.4%) | 2(2.9%) | 8(6.3%) | 2(3.5%) |
四分卫 | | 8(5.6%) | 6(8.3%) | 3(4.4%) | 2(1.6%) | 3(5.3%) |
跑卫 | | 11(7.7%) | 3(4.2%) | 5(7.4%) | 21(17%) | 12(21%) |
外接手 | | 4(2.8%) | 3(4.2%) | 4(5.9%) | 5(3.9%) | 2(3.5%) |
防守线 | | 14(9.8%) | 16(22%) | 12(18%) | 18(14%) | 6(11%) |
线卫 | | 11(7.7%) | 4(5.6%) | 16(24%) | 20(16%) | 10(18%) |
防守后卫 | | 10(7.0%) | 10(14%) | 5(7.4%) | 21(17%) | 6(11%) |
其他/特勤组 | | 6(4.2%) | 3(4.2%) | 3(4.4%) | 0(0%) | 0(0%) |
多个位置 | | 53(37%) | 13(18%) | 5(7.4%) | 8(6.3%) | 7(12%) |
参加其他接触性运动 | 614 | 136(55%) | 45(51%) | 39(48%) | 41(30%) | 16(27%) | <0.001
接受过药物或酒精治疗 | 565 | 81(36%) | 28(35%) | 32(43%) | 33(26%) | 13(24%) | 0.049
死因 | 611 | | | | | <0.001
自杀 | | 98(40%) | 31(35%) | 21(26%) | 18(13%) | 2(3.4%) |
意外过量 | | 29(12%) | 11(12%) | 13(16%) | 3(2.2%) | 1(1.7%) |
心血管疾病 | | 39(16%) | 12(13%) | 17(21%) | 32(24%) | 4(6.8%) |
神经退行性疾病 | | 8(3.2%) | 1(1.1%) | 3(3.7%) | 24(18%) | 33(56%) |
癌症 | | 16(6.5%) | 3(3.4%) | 5(6.2%) | 16(12%) | 5(8.5%) |
其他 | | 42(17%) | 19(21%) | 14(17%) | 40(30%) | 13(22%) |
伤害 | | 15(6.1%) | 12(13%) | 8(9.9%) | 2(1.5%) | 1(1.7%) |

缩写：CTE，慢性创伤性脑病；GED，普通教育发展测试；SD，标准差。

a 平均值(SD)；n(%)。如有缺失，样本量可能因CTE分期而异。

b Kruskal-Wallis秩和检验；Fisher精确检验；Pearson卡方检验；NA。

表2展示了神经病理特征。250名(40.72%)有细动脉硬化神经病理诊断，66名(10.75%)有动脉粥样硬化，228名(37.13%)有白质稀疏化，67名(10.91%)有海马硬化。海马TDP-43包涵体存在且未被排除或控制，因为几乎所有有包涵体的人都是III或IV期CTE(76/83，91.6%)和痴呆(70/83，84.3%)。没有TDP-43包涵体且没有痴呆的人的单元格大小不足以进行统计分析。排除此变量将导致移除66例III和IV期且患有痴呆的病例。

表2. 按CTE分期的神经病理特征。

N | 无CTE (N=248) | I期 (N=89) | II期 (N=82) | III期 (N=135) | IV期 (N=60) | p值
细动脉硬化 | 614 | | | | | <0.001
无/轻度 | | 173(70%) | 66(74%) | 60(73%) | 53(39%) | 12(20%) |
中/重度 | | 75(30%) | 23(26%) | 22(27%) | 82(61%) | 48(80%) |
动脉粥样硬化 | 565 | | | | | <0.001
无/轻度 | | 211(95%) | 78(96%) | 71(90%) | 101(81%) | 38(66%) |
中/重度 | | 11(5.0%) | 3(3.7%) | 8(10%) | 24(19%) | 20(34%) |
白质稀疏化 | 612 | | | | | <0.001
无/轻度 | | 175(71%) | 67(75%) | 66(80%) | 65(49%) | 11(18%) |
中/重度 | | 72(29%) | 22(25%) | 16(20%) | 69(51%) | 49(82%) |
Braak分期 | 613 | | | | |
阶段0/B1 | | 196(79%) | 61(69%) | 31(38%) | 7(5.2%) | 0(0%) |
阶段I/B1 | | 17(6.9%) | 13(15%) | 24(29%) | 6(4.4%) | 0(0%) |
阶段II/B1 | | 14(5.7%) | 9(10%) | 22(27%) | 36(27%) | 8(13%) |
阶段III/B2 | | 11(4.5%) | 4(4.5%) | 2(2.4%) | 61(45%) | 31(52%) |
阶段IV/B2 | | 9(3.6%) | 1(1.1%) | 2(2.4%) | 19(14%) | 20(33%) |
阶段V/B3 | | 0(0%) | 0(0%) | 0(0%) | 4(3.0%) | 1(1.7%) |
阶段VI/B3 | | 0(0%) | 0(0%) | 0(0%) | 1(0.7%) | 0(0%) |
无法确定 | | 0(0%) | 1(1.1%) | 1(1.2%) | 1(0.7%) | 0(0%) |
CERAD评分 | 614 | | | | |
无神经炎性斑块 | | 236(95%) | 88(99%) | 80(98%) | 111(82%) | 33(55%) |
稀疏神经炎性斑块 | | 12(4.8%) | 1(1.1%) | 2(2.4%) | 24(18%) | 27(45%) |
中度神经炎性斑块 | | 0(0%) | 0(0%) | 0(0%) | 0(0%) | 0(0%) |
频繁神经炎性斑块 | | 0(0%) | 0(0%) | 0(0%) | 0(0%) | 0(0%) |
Thal阶段 | 614 | | | | |
阶段0 | | 192(77%) | 75(84%) | 64(78%) | 75(56%) | 13(22%) |
阶段1 | | 24(9.7%) | 5(5.6%) | 12(15%) | 17(13%) | 8(13%) |
阶段2 | | 7(2.8%) | 2(2.2%) | 1(1.2%) | 13(9.6%) | 4(6.7%) |
阶段3 | | 23(9.3%) | 7(7.9%) | 4(4.9%) | 16(12%) | 10(17%) |
阶段4 | | 1(0.4%) | 0(0%) | 1(1.2%) | 10(7.4%) | 20(33%) |
阶段5 | | 1(0.4%) | 0(0%) | 0(0%) | 4(3.0%) | 5(8.3%) |
海马TDP-43 | 605 | 2(0.8%) | 2(2.3%) | 3(3.7%) | 36(27%) | 40(67%) | <0.001
海马硬化 | 599 | 3(1.3%) | 2(2.4%) | 3(3.7%) | 29(21%) | 30(50%) | <0.001

缩写：CERAD，阿尔茨海默病登记联盟；CTE，慢性创伤性脑病；TDP-43，TAR DNA结合蛋白43。

a n(%)。如有缺失，样本量可能因CTE分期而异。

b Pearson卡方检验；

表示由于单元格计数不足而未进行比较的变量或组。

如表3所示，在经尸检确认为III或IV期(n=195)的脑捐赠者中，99名(50.8%)在生前被医生诊断为痴呆。最常见的疑似病因诊断是AD(40%)，其次是未指明或未知(38%)。随后是CTE(17%)和血管性痴呆(10%)。在经尸检确认为I和II期CTE的171名脑捐赠者中，仅有12名在生前被医生诊断为痴呆。

表3. 经尸检确认为III和IV期CTE的脑捐赠者生前神经诊断(N=195)。

痴呆疑似类型或病因(由医生) | 生前被医生诊断为痴呆(N=99)
阿尔茨海默病 | 40(40%)
未指明或未知痴呆 | 38(38%)
慢性创伤性脑病 | 17(17%)
血管性痴呆 | 10(10%)
额颞叶痴呆 | 8(8.1%)
路易体/帕金森病痴呆 | 6(6.1%)
酒精相关痴呆 | 3(3.0%)
创伤性脑损伤导致的痴呆 | 1(1.0%)
这些都是医生在生前做出的诊断，而不是UNITE研究中研究人员做出的诊断。可能存在多种病因。
a 5例为行为变异型，1例为原发性进行性失语。2例FTD疑似，但不清楚是否正式诊断和/或是否为行为变异型或原发性进行性失语。
缩写：CTE，慢性创伤性脑病；FTD，额颞叶痴呆；UNITE，理解神经损伤和创伤性脑病。

3.2 CTE分期与痴呆

样本中，186名(31%)被UNITE研究的临床医生小组诊断为痴呆。在痴呆患者(n=186)中，39名(21%)无CTE，11名(6%)为I期，19名(10%)为II期，70名(38%)为III期，47名(25%)为IV期。样本中的20名女性中，1名患有I期CTE但无痴呆。3名女性被诊断为痴呆但无CTE，但有轻度至中度动脉硬化和白质稀疏化。在39名(16%)被诊断为痴呆且无CTE的捐赠者中，4名(10.3%)有中至重度动脉粥样硬化的神经病理诊断，25名(64.1%)有细动脉硬化，21名(53.8%)有白质稀疏化。

表4展示了CTE分期、痴呆状态和认知量表之间的关联。在考虑死亡年龄的情况下，与无CTE相比，IV期CTE与患痴呆风险增加4.48倍(95%置信区间[CI]=1.97-10.90，p=0.001)相关。III期CTE与患痴呆风险增加2.12倍相关(95% CI=1.91-3.77，p=0.011)。I期和II期CTE与患痴呆风险增加无关。当模型中包含白质稀疏化、脑血管病理和物质使用治疗时，IV期CTE与患痴呆风险增加4.13倍相关(95% CI=1.71-10.74，p=0.002)。III期CTE的效果减弱(比值比[OR]=1.83，95% CI=0.99-3.39，p=0.055)。当模型中包含Braak分期时，结果类似：IV期CTE与患痴呆风险增加3.88倍相关(95% CI=1.52-10.48，p=0.006)，III期CTE的效果减弱(OR=1.86，95% CI=0.91-3.80，p=0.087)。当海马硬化加入模型时，结果包括：IV期CTE与患痴呆风险增加2.80倍相关(95% CI=1.17-7.11，p=0.024)，III期CTE的效果减弱(OR=1.76，95% CI=0.97-3.19，p=0.064)。

表4. 按CTE分期的认知、功能和神经精神量表汇总统计。

N | 无CTE (N=248) | I期 (N=89) | II期 (N=82) | III期 (N=135) | IV期 (N=60) | p值
认知困难量表总分 | 613 | 62.3(38.4) | 56.7(35.3) | 63.0(37.2) | 84.5(43.4) | 116.4(37.3) | <0.001
BRIEF-A元认知指数t分 | 598 | 72.3(17.5) | 70.2(18.1) | 74.2(17.0) | 78.3(19.9) | 87.7(16.3) | 0.086
功能性活动问卷总分 | 597 | 5.7(8.1) | 4.3(7.1) | 6.5(7.4) | 13.7(11.5) | 23.2(8.9) | <0.001
老年抑郁量表-15总分 | 612 | 9.8(4.4) | 9.2(4.9) | 10.3(4.3) | 9.5(4.5) | 8.8(4.1) | 0.315
贝克焦虑量表总分 | 317 | 17.1(14.7) | 13.1(11.2) | 17.2(15.8) | 12.6(13.3) | 12.4(10.7) | 0.340
淡漠评估量表总分 | 613 | 46.5(13.3) | 43.0(14.4) | 46.0(14.1) | 47.1(13.6) | 51.7(13.0) | 0.153
Barratt冲动量表-11 | 613 | 75.9(16.8) | 77.2(16.6) | 78.2(16.0) | 73.5(16.9) | 75.4(14.3) | 0.497
BRIEF-A行为调节指数t分 | 598 | 75.5(16.2) | 72.6(17.1) | 77.3(16.7) | 79.1(18.8) | 79.6(16.4) | 0.666
痴呆(是/否) | 597 | 39/241(16.2%) | 11/87(12.6%) | 19/79(24.1%) | 70/133(52.6%) | 47/57(82.5%) | <0.001
注：本表展示了CTE不同分期的认知、功能和行为评估的平均值(标准差)得分。较高分数表示相应量表上症状严重程度更高。该表还将痴呆状态(通过UNITE研究确定)作为二元变量报告，包含计数和百分比。样本量(N)因量表而异。p值来自协方差分析，用于比较CTE分期(0、I、II、III、IV)的连续结果，以及用于二元结果(痴呆)的逻辑回归。所有分析均调整了死亡年龄。p值基于主效应。
a 平均值(SD)；n/N(%)。如有缺失，样本量可能因CTE分期而异。
缩写：BRIEF-A，执行功能成人版行为评定量表；CTE，慢性创伤性脑病；SD，标准差。

CTE分期越高，功能性活动问卷(FAQ)总分越高(表4和图2)。估计边际均值的事后比较显示，与所有其他分期相比，IV期CTE的FAQ总分显著更高(无CTE：估计边际均值差=9.14，p<0.001；I期：估计边际均值差=10.08，p<0.001；II期：估计边际均值差=9.40，p<0.001；III期：估计边际均值差=6.76，p<0.001)。在CTE I期和III期之间观察到显著差异(估计边际均值差=3.33，p=0.026)，III期的FAQ评分高于I期。未发现其他显著差异。当模型重复调整白质稀疏化、脑血管病理和物质使用治疗时，结果仍然存在。当模型重复包含Braak分期时，所有事后比较仍然存在，CTE III期和无CTE之间增加了差异(估计边际均值差=3.20，p=0.036)，III期的FAQ评分高于无CTE。当模型重复将海马硬化作为协变量时，所有事后比较仍然相似。

图2 CTE分期与痴呆状态。CTE分期(0-IV)与FAQ总分和痴呆状态相关。左图：显示CTE分期(0-IV)间FAQ总分分布的箱线图。箱线图显示中位数(中央线)、四分位范围(箱)和排除异常值的范围(须线)。CTE分期越高，FAQ总分越高。右图：显示按CTE分期的痴呆诊断百分比频率的条形图。痴呆率随CTE分期升高而增加。统计显著性表示为：p<0.05，*p<0.01，**p<0.001。CTE，慢性创伤性脑病；FAQ，功能性活动问卷

3.3 CTE分期与临床量表

CTE分期越高，信息提供者报告的认知症状在CDS上越严重(p=0.001)，但在BRIEF-A MI上不显著(p=0.086；表4和图3)。估计边际均值的事后比较显示，与所有其他分期相比，IV期CTE的CDS总分显著更高(无CTE：估计边际均值差=30.03，p<0.001；I期：估计边际均值差=34.16，p<0.001；II期：估计边际均值差=32.61，p<0.001；III期：估计边际均值差=23.94，p<0.001)。IV期CTE患者的CDS评分平均而言几乎是无CTE患者的两倍。当模型重复调整白质稀疏化、脑血管病理和物质使用治疗时，显著差异仍然存在。当模型重复包含Braak分期和海马硬化时，所有结果仍然存在。

图3 CTE分期与信息提供者报告的认知症状。箱线图说明了CTE分期(0-IV)与信息提供者报告的认知功能测量之间的关系，包括CDS(左图)和BRIEF-A MI(右图)。每个箱线图显示中位数(中央线)、四分位范围(箱)和代表数据变异性(排除异常值)的须线。CTE分期越高，CDS评分越高，表明认知症状更严重。统计显著性用星号表示：p<0.05，*p<0.01，**p<0.001。BRIEF-A MI，执行功能成人版行为评定量表元认知指数；CDS，认知困难量表；CTE，慢性创伤性脑病

3.4 CTE分期与情绪和行为量表

任何严重程度的CTE分期均与任何情绪量表(包括GDS-15、BAI或AES)无关。CTE分期与任何严重程度的行为量表(包括BIS-11和BRIEF-A BRI)之间也无关联(图4)。

图4 CTE分期与信息提供者报告的行为症状。箱线图描述了CTE分期(0-IV)与信息提供者报告的行为症状测量之间的关系，包括BRIEF-A BRI(左图)和BIS-11(右图)。每个箱线图显示中位数(中央线)、四分位范围(箱)和代表数据范围(排除异常值)的须线。CTE分期间未观察到显著差异。BIS-11，Barratt冲动量表-11；BRIEF-A BRI，执行功能成人版行为评定量表行为调节指数；CDS，认知困难量表；CTE，慢性创伤性脑病

3.5 CTE高分期与低分期

我们研究了CTE分为低分期(分期I和II)和高分期(分期III和IV)的情况，同时考虑了死亡年龄。高分期CTE与患痴呆风险增加相关(OR=2.53，95% CI=1.473-4.371，p=0.001)。与无CTE相比，高分期CTE也与CDS(p=0.001)和FAQ(p<0.001)评分更高相关。它与BRIEF-A MI评分无关(p=0.427)。低分期CTE与痴呆状态或任何量表均无关。

3.6 年龄分层

按中位年龄52岁分层的样本特征包含在支持信息中的表S1中。样本中，313人在52岁或以上(n=87无CTE，n=58低CTE，n=168高CTE)。在52岁或以上的人群中，CTE分期间仍存在年龄差异，但与整个样本相比差异较小。在考虑死亡年龄的情况下，IV期CTE与患痴呆风险增加4.46倍相关(95% CI=1.90-11.23，p=0.001)。与无CTE相比，I、II和III期CTE均与患痴呆风险增加无关。CTE分期越高，FAQ和CDS评分也越高。

在52岁或以上的人群中，高分期CTE与患痴呆风险增加相关(OR=2.32，95% CI=1.28-4.25，p<0.001)。低分期CTE与痴呆状态无关。高分期CTE与CDS和FAQ评分更高相关。结果总结在支持信息中的表S2和S3中。

4 讨论

本研究的目的是调查UNITE脑库中614名脑捐赠者的CTE神经病理学与信息提供者报告的认知、功能、情绪和行为症状之间的关联。样本中没有AD、LBD、FTLD或MND神经病理诊断，以确定CTE对症状的独立影响。III期和IV期CTE与更严重的认知和功能症状相关，包括死亡前痴呆风险增加四倍以上(IV期)。这些影响独立于年龄。即使在调整白质稀疏化、细动脉硬化、动脉粥样硬化、Braak分期、海马硬化和物质使用治疗史后，这些关联仍然存在。I期和II期与认知或功能症状无关(参考组：无CTE)。CTE神经病理学(0-IV)与信息提供者报告的情绪或行为症状之间无统计学显著关联。这些发现表明，高分期CTE神经病理学本身会导致认知和功能症状，而低分期CTE神经病理学对症状的贡献仍不确定。

高CTE分期与更严重的认知症状和生前痴呆风险增加相关，独立于其他神经退行性和非神经退行性神经病理。III期和IV期CTE分别与生前痴呆风险增加2.12倍和4.48倍相关。研究表明，AD神经病理学(NIA-Reagan)与AD痴呆之间的比值比为4.15。²⁵ TES是CTE提出的临床综合征，其标准要求存在进行性恶化的认知障碍(即情景记忆或执行功能)和/或神经行为失调。⁷ 然而，TES标准及其相关症状对CTE的特异性一直存在争议。Iverson等人认为CTE可能不是进行性的，所描述的症状在普通人群中很常见，因此与CTE神经病理学无关。²⁶ 最近对经尸检确认的CTE中认知障碍和痴呆的综述和荟萃分析得出结论，由于共病神经病理的存在，CTE神经病理学与症状之间的关联缺乏确定性，基于小样本。¹⁰ 神经退行性疾病中伴发神经病理的存在通常被视为"规则而非例外"。在我们的研究中，65%的CTE病例没有AD、LBD、FTLD或MND，可能是因为相对于其他神经退行性疾病脑库，死亡年龄较年轻，特别是在低分期CTE患者中。当存在共病神经病理时，这并不否定CTE对症状的贡献；相反，对症状的贡献比例可能因病理而异。^9,25 显示神经病理学与症状之间的关联对于理解病理的临床意义和指导临床诊断标准很重要。本研究提供了证据，表明CTE p-tau本身会引发认知症状，支持在TES标准的未来迭代中继续包含这些症状。

AD可能与CTE共病，这两种疾病可能有相似的表现。前精英足球运动员的神经心理学特征主要表现为情景记忆缺陷——类似于AD。²⁷ 在样本中，患有III期和IV期CTE且无AD的脑捐赠者中，AD是生前最常见的诊断。鉴于痴呆存在时表现相似，将CTE误诊为AD可能很常见，对于有广泛头部创伤暴露的病例，临床医生应适当使用现有生物标志物排除AD。继续研究澄清CTE和AD之间的神经心理学区别和模式也很重要。

与认知症状不同，我们未观察到CTE分期与情绪和行为症状(包括神经行为失调)之间的关联。这些症状在年轻时就开始出现，在没有CTE的人群中也很常见。^2,17 我们的阴性发现与我们之前的研究结果一致，表明CTE p-tau神经病理学与情绪和行为症状之间无关联或弱关联。¹⁶ CTE p-tau可能仍然对这些症状有贡献，而我们的尸检研究的局限性(如回顾性访谈、测量)可能解释了结果缺失的原因。或者，这些情绪和行为症状可能更好地由其他因素解释。可能存在非tau病理途径可以解释神经行为失调(如白质稀疏化、细动脉硬化)。¹¹ 横断面设计可能导致阴性发现。一项关于蓝斑AD病理的研究发现，抑郁、焦虑、激动和睡眠障碍等症状在Braak I期和II期升高，随着病理进展而回归。²⁸ 在未来修订的TES标准中，应仔细审查神经行为失调。

未发现低分期CTE(I/II)与信息提供者报告的认知和功能症状或痴呆之间的关联。CTE导致症状的最低阈值尚不清楚，关于I期和II期CTE是否足以在临床上表现的问题被提出。考虑到其他神经退行性疾病文献，这是可以理解的。低分期AD(通过tau正电子发射断层扫描[PET]估计)通常不与认知症状相关，²⁹ 而Braak V期和VI期(通过tau PET估计)与痴呆的关联最强。^29,30 I期和II期CTE通常以斑片状和低密度的CTE特征性病变为特征，通常位于额叶和颞叶皮层。^5,6 UNITE脑库最近对年轻脑捐赠者的研究(其中几乎所有人都有I期和II期CTE)未观察到CTE与认知、情绪或行为症状之间的关联。I期和II期CTE可能代表疾病的临床前阶段，类似于AD，神经炎性淀粉样斑块在症状出现前约15年开始出现。³¹ CTE可能更复杂，因为许多人可能有与RHI相关的症状，使他们难以归类为"临床前"。尽管如此，当前发现提供了证据，表明CTE特异性症状可能直到III期才出现。在体内检测I期和II期CTE仍然很重要，因为这可能代表治疗干预的恰当时机。当我们确定CTE存在并导致症状时，III期或IV期的确定性可能最强。

本研究的发现有几个局限性。虽然神经病理排除并非详尽无遗，但我们考虑了常见的症状驱动诊断神经病理，完全将CTE与其他潜在神经病理隔离将具有挑战性。我们没有排除海马TDP-43包涵体，因为几乎所有有这些包涵体的脑捐赠者都有高分期CTE(和痴呆)。先前的工作讨论了RHI、CTE和TDP-43之间的相互作用。²³ 整个样本中CTE分期间存在年龄差异。我们对年龄进行了统计控制，并进行了年龄分层模型，其中年龄差异被减弱，效果仍然相似。年龄可能仍然是一个重要的混杂因素。所有脑捐赠者都有RHI，神经元丢失和神经炎症可能在年轻时就开始，可能在CTE tau病理出现之前。¹⁸ 因此，需要与年龄匹配且无RHI的个体来完全理解CTE分期(特别是低分期)对症状的贡献。

近亲报告的症状准确性可能受到回忆偏倚的影响。需要前瞻性研究，在个体生前定期监测客观神经行为测量，然后在死后用CTE神经病理学验证，以确认我们的发现。这类临床-病理验证研究将需要许多年。在此期间，开发和验证CTE神经病理学的体内生物标志物将允许在生前调查症状(及其进展)与不同CTE分期之间的关联。研究的另一个局限性是选择偏倚，因为这些捐赠者更可能有症状并有CTE神经病理。CTE分期与症状之间的关联可能被高估。由于选择偏倚，研究结果的普遍性受到限制，以及样本主要由参加美式足球的白人男性组成，限制了我们对女性、代表性不足群体和其他RHI来源的理解。CTE分期也是基于大脑中p-tau的分布，而不是p-tau病理的密度。特定区域中p-tau的总体数量可能比p-tau病理的扩散更与CTE的临床表现相关。

5 结论

本研究发现高CTE分期(III/IV)与认知和功能症状风险增加相关，且不存在共病神经退行性疾病病理。低CTE分期(I/II)与认知和功能症状无关，CTE神经病理学与情绪和行为症状无关。本研究是首批提供证据表明高级CTE神经病理学本身与痴呆相关的研究之一。我们的发现表明，低分期CTE可能不足以在临床上表现。在这种情况下经常观察到的情绪和行为症状的病因可能不能完全由CTE解释。需要前瞻性临床-病理研究来验证CTE神经病理学与客观测量的症状表型之间的关联。

【全文结束】