塔夫茨大学的科学家开发出新一代减肥药物，该药物通过整合四种荷尔蒙靶点，可能比当前流行药物提供更强效且更安全的效果。这项突破使医学更接近实现减重手术的效果。研究人员通过合并四种荷尔蒙成分开发新药，旨在对抗肥胖症及相关疾病（如2型糖尿病、癌症和心血管疾病）。
目前美国约有1500万成年人（占人口4.5%）正在使用Ozempic和Wegovy等减肥药物。这些药物效果显著，但存在停药后效果消退、骨质流失、肌肉减少和持续恶心等长期安全性问题。其中恶心症状尤其困扰治疗依从性。
由化学系Krishna Kumar教授领导的塔夫茨大学研究团队开发了新型化合物，研究成果发表于《美国化学会志》。现有药物多作用于1-3种影响葡萄糖代谢和食欲的受体，而该校研究人员发现第四个受体，为体重管理提供更强大且平衡的方法。
"肥胖与180多种疾病相关，影响全球超6.5亿人"，Kumar表示，"我们旨在设计能同时治疗肥胖并降低多种健康风险的单一药物"。
药物作用机制
进餐后，肠道和大脑会触发调节葡萄糖水平和饱腹感的荷尔蒙"燃料计"。GLP-1促进胰岛素分泌并加速组织葡萄糖摄取，该机制促使美国糖尿病协会将GLP-1药物列为糖尿病一线注射治疗。GLP-1还直接作用大脑产生饱腹感，并减缓胃排空速度，使其成为流行减肥药。
但该药物策略仍存在缺陷。"最大的问题是每周需注射且引发强烈恶心感"，Kumar指出，"约40%使用者会在首月放弃治疗"。
第二种餐后释放的荷尔蒙GIP同样产生饱腹感。研究人员通过结构融合开发双效药物（如Mounjaro/Zepbound），显著减少恶心副作用。第三种荷尔蒙胰高血糖素虽提升血糖，但能增加能量消耗、体温升高和抑制食欲，与GLP-1/GIP联用可抵消其升糖效应。
目前临床试验中的retatrudide药物通过三效融合肽实现最高24%的体重减轻，远超原始GLP-1药物6-15%的效果。但仍未达到减重手术30%的黄金标准。
第四靶点的突破
"我们需要完成体重控制的'四重奏'"，研究第一作者Tristan Dinsmore表示。新增的肽YY（PYY）通过不同机制减少食欲和延缓胃排空，并可能直接促进脂肪燃烧。由于PYY属于不同荷尔蒙家族，研究团队采用端对端连接技术开发新型四效候选药物。
化学系客座学者Martin Beinborn指出，多靶点策略可平均个体受体差异，提高疗效一致性。同时解决现有药物停用后体重反弹的问题，强调药物应与生活方式改变相结合。
"最新研究显示，新型GLP-1类似物可延迟停药后反弹"，他表示，"我们的四效融合物可能更接近减重手术的持久效果"。
参考文献：Tristan C. Dinsmore等，《四受体激动剂的分子设计》，《美国化学会志》，2025年6月3日 DOI:10.1021/jacs.5c04095
资金支持：美国国立卫生研究院
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