几个世纪以来，金鸡纳树如何产生其宝贵的生物碱（包括用于治疗疟疾的救命药物奎宁）一直是一个谜。如今，来自耶拿马克斯·普朗克化学生态学研究所的研究团队与佐治亚大学的同事合作，揭开了这个秘密。在一项新研究中，科学家们展示了植物如何逐步构建奎宁特有的复杂分子框架。研究人员鉴定了催化植物内部化学反应的酶。该研究为可持续、高效地在实验室生产奎宁及相关活性成分等天然物质开辟了新途径。
要点：
- 马克斯·普朗克化学生态学研究所的研究人员与佐治亚大学的同事合作，破译了金鸡纳树中奎宁和其他生物碱的代谢途径。
- 几种先前未知的酶促转化过程负责这些活性成分的特征性骨架，展示了自然界一些独特的化学技巧。
- 特殊的酶——两种转移酶、一种双加氧酶和一种细胞色素P450酶——协同作用产生这些生物碱。
- 这一发现为奎宁及相关活性物质的可持续生物技术生产铺平了道路，无需从树皮中昂贵提取。
奎宁350年的历史：从克丘亚树皮到化疗药物——耶拿的重要里程碑
350多年来，奎宁和金鸡纳树（Cinchona spp.）的其他提取物一直是治疗疟疾的唯一有效药物。疟疾是一种由单细胞寄生虫（疟原虫属）引起的热带发热疾病，通过按蚊传播。实际上，“金鸡纳树”这个名字源于南美洲，来自克丘亚语“quina-quina”，意为“树皮之树皮”。粉末状的quina-quina可能由耶稣会士在17世纪带到欧洲，作为一种有效的退热药。直到19世纪初，奎宁才被确定为金鸡纳树皮中的活性成分，随后通过酒精提取过程分离出来。“奎宁是最早从自然资源中分离出的活性成分之一，也是第一种纯化学治疗药物。今天它仍用于治疗疟疾，例如在热带中非，那里疟疾是常见的疾病和死亡原因，”该研究的共同第一作者、耶拿马克斯·普朗克化学生态学研究所天然产物生物合成系的博士后研究员Blaise Kimbadi Lombe说道。他本人来自中非的刚果民主共和国。
金鸡纳树生物碱包括奎宁（一种在汤力水和苦柠檬饮料中存在的苦味物质）以及用于治疗心律失常的奎尼丁，具有悠久的历史。除了医学意义，金鸡纳树生物碱还被用作许多化学过程中的催化剂。耶拿在奎宁研究中扮演了特别重要的角色，因为正是在耶拿的弗里德里希·席勒大学，化学家Paul Rabe于1908年首次描述了奎宁的分子结构。
对金鸡纳树生物碱生物合成关键环节的长期探索
金鸡纳树生物碱的价值极高，估计年经济价值为20亿美元。然而，工业生产过程涉及从大规模热带种植园中种植的金鸡纳树中提取和纯化这些化合物。因此，金鸡纳树如何产生这些活性成分的问题一直是100多年来的研究重点。解开这个谜团因多种因素而变得复杂，包括金鸡纳树生物碱结构的复杂性和独特性、对中间产物了解有限（从而难以预测途径中可能涉及的酶类型），以及分析方法不足。此外，在温室和无菌条件下培育红金鸡纳树也面临挑战。
先前在耶拿的研究阐明了代谢途径的第一部分，并确定了中间产物corynantheal。进一步的实验表明，这种中间产物被植物转化为最终的金鸡纳树生物碱。然而，这种转化的机制以及涉及的酶仍然未知。“具体来说，我们想知道：corynantheal骨架的转化是如何发生的？哪些酶催化了该过程？这些酶能否用于在模型生物中轻松、快速且可控地生产金鸡纳树生物碱？这些酶能否用于生产自然界中不存在的新金鸡纳树生物碱类似物？”博士生Tingan Zhou描述了该研究的目标。
金鸡纳树如何产生神奇分子：一个科学侦探故事
为了理解金鸡纳树如何产生金鸡纳树生物碱，科学家们解决了一个复杂的谜题，类似于化学侦探工作。首先，他们将特殊标记的前体添加到红金鸡纳树（Cinchona pubescens）的叶子、茎和根中，并追踪这些前体如何转化为后续化合物，在植物组织中寻找标记的“踪迹”。这使他们能够鉴定出三种先前未知的中间产物，作为谜题的关键部分。然后，他们搜索催化这些中间产物转化的酶。利用植物不同部位的基因和蛋白质数据，以及与相关植物物种的比较，研究人员发现了两种酶，它们产生了一种新发现的中间物质：malonyl-corynantheol。为了测试malonyl-corynantheol是否是代谢途径的一部分，科学家们使用了一种方法暂时关闭产生这种化合物的基因，从而证实malonyl-corynantheol是奎宁和其他金鸡纳树生物碱的前体。
最大的挑战之一是找到负责将malonyl-corynantheol转化为新发现的中间产物cinchonium的酶。在多次尝试失败后，研究团队通过结合来自不同植物物种和部位的基因活性、蛋白质和基因模式数据，确定了合适的基因。从其序列来看，这种酶看起来是一种转移酶。研究人员感到非常惊讶的是，一种转移酶能够执行这种不寻常的环化反应。
研究人员随后证明，cinchonium中间产物经过两步反应形成所谓的“喹啉-奎宁环骨架”。“在一系列由两种无关酶催化的转化中，骨架从吲哚环系统扩展为喹啉环系统。我们将这些酶鉴定为一种依赖于α-酮戊二酸的双加氧酶和一种细胞色素P450，”Blaise Kimbadi Lombe总结了生物合成过程。
研究团队随后成功地利用这些酶生产了已知的药用化合物以及可能具有药用价值的衍生物。
从树皮到实验室：可持续药物生产的突破
“我们的研究进一步证明了大自然是最优秀的化学家。我们发现的酶开辟了广泛的可能性，包括生物技术生产具有医学或化学价值的化合物，”该研究的负责人、马克斯·普朗克化学生态学研究所所长兼天然产物生物合成系主任Sarah O'Connor说道。
科学家们预测，目前通过从金鸡纳树皮中提取来获得必需的金鸡纳树生物碱的生产方式，最终将转向合成生物学方法。
参考文献： Lombe BK, Zhou T, Kang G, et al. Biosynthesis of cinchona alkaloids. Nature. 2026. doi: 10.1038/s41586-026-10227-x
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