科学家首次直接观测到帕金森病相关蛋白在实验室培养的脑细胞膜上打出微小、动态变化的孔洞。
这项工作有助于解释帕金森病——一种影响全球超过1000万人的疾病——如何在多年间缓慢损害神经元。奥胡斯大学的研究人员建立了一个灵敏的成像系统，能够实时追踪单个蛋白对模型细胞膜的攻击。他们观察到这种蛋白的小团块以短暂的事件扰乱屏障，导致膜发生泄漏但并未完全失效。
危险的帕金森病蛋白
这项工作由奥胡斯大学和哈佛大学的生物物理学家梅特·加尔斯加德·马勒（Mette Galsgaard Malle）领导。她的研究聚焦于错误折叠蛋白如何损害脑部疾病患者的细胞膜。
在健康神经元中，α-突触核蛋白（alpha synuclein）是一种柔性蛋白，帮助管理化学信号，在细胞通信的微小连接处附近移动。
在帕金森病患者大脑中，其形状可能改变，导致其粘连成密集团块，充斥细胞内部。
在这些团块中，低聚体（oligomers）——错误折叠蛋白分子的小型群组——似乎特别擅长损害神经元。早期研究将这些小型组装体与帕金森病神经元中的能量使用、钙平衡和生存通路的变化联系起来。
细胞的三步攻击
新研究追踪了单个低聚体粒子接近实验室中简单膜泡的过程。研究人员观察到一个三步序列：首先粒子附着在表面，然后部分进入，最后在膜上形成孔洞。
形成后，每个孔洞并非固定不变，而是在开放和关闭状态间闪烁，因此分子逐渐穿过而非一次性全部通过。
“我们是首次直接观察到这些低聚体如何形成孔洞以及孔洞的行为，”马勒表示。
该团队将成像与微小电记录相结合，当低聚体刺穿平坦膜片时，记录捕捉到离子流动。这些信号支持每个开口行为类似于一个小型、定义明确的通道，而非混乱的撕裂。
实时分子电影
为追踪个别事件，该小组使用人工囊泡（vesicles），即模拟细胞膜但不含细胞其余部分的微小充满液体的气泡。
每个囊泡置于玻璃表面，当分子穿过边界时，内部和外部的特殊染料会发光。
通过在数小时内追踪数十万个囊泡，研究人员能够看到哪些膜类型容易形成孔洞，哪些大多抵抗它们。
该活动与早期生物物理学研究相符，显示α-突触核蛋白在破坏细胞时偏好带负电荷、柔性的膜。
小型、高曲率的囊泡吸引了大量低聚体粒子，但往往显示很少泄漏，而较大、较平坦的囊泡则产生更多活跃孔洞。
一些个别囊泡经历了数十次开口事件，这表明同一个低聚体可以在部分和完全插入之间反复切换。
线粒体可能是早期目标
许多神经元已经与其线粒体（mitochondria）——作为细胞发电厂的微小结构——存在功能障碍。最近的综述将α-突触核蛋白积累和线粒体功能障碍联系起来，作为帕金森病的关键特征。
在新实验中，孔洞最容易在富含带负电荷脂质的膜上形成。这类似于线粒体表面发现的膜。
其他研究小组发现α-突触核蛋白低聚体可以与线粒体脂质相互作用并扰乱其功能。
细胞培养研究中的这些结果表明，类似孔洞的开口可能直接削弱这些能量中心。如果线粒体膜面临此类重复开口事件，它们可能逐渐失去对离子和燃料分子的控制。
这种低水平泄漏符合一种在数十年间缓慢发展而非一夜杀死神经元的疾病特征。
从这种帕金森病蛋白获得的启示
该团队还测试了纳米抗体（nanobodies），即非常特异性地结合低聚体的微小抗体片段。这些分子并未阻断孔洞形成，但一种纳米抗体使孔洞活动增强，而两种纳米抗体均能强烈标记低聚体的存在。
这种强而选择性的结合可能有朝一日成为脑部扫描或血液测试的基础，以早期检测有毒低聚体。
帕金森病通常仅在运动症状出现后才被诊断，此时中脑中许多产生多巴胺的神经元已经丢失。
稳定蛋白形状或改变其接触膜方式的药物可能减少这些孔洞的数量或强度。
目前，实验使用简化的模型膜，因此下一步是在神经元和脑组织中确认此过程如何展开。
随着人口老龄化，更多人活到足以面对帕金森病的年龄，理解单一蛋白如何悄然侵蚀神经元变得至关重要。
这种动态、可逆孔洞的新图景为旨在减缓或阻止疾病早期阶段的实验提供了靶点。
该研究发表在《ACS Nano》期刊上。
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