研究人员在西奈山伊坎医学院发现，通过纠正造血干细胞中溶酶体的功能缺陷，可逆转小鼠血液形成干细胞的衰老过程。这项发表在《细胞干细胞》杂志上的突破性研究，揭示了溶酶体过度活化和功能障碍是干细胞衰老的关键驱动因素，并证明恢复溶酶体缓慢降解功能能够使衰老干细胞恢复活力并增强其再生能力。
溶酶体是细胞的特殊结构，作为细胞的回收系统，负责分解蛋白质、核酸、碳水化合物和脂质。溶酶体能够积累并降解废物，最终将其回收用于生物合成过程，同时还能储存营养物质以备所需。溶酶体被公认为调控细胞代谢的核心枢纽，既参与分解代谢（将复杂分子分解为简单分子），也参与合成代谢（从简单分子构建复杂分子）。
该研究由西奈山伊坎医学院干细胞生物学与再生医学教授、布莱克家族干细胞研究所成员加齐·加法里博士（Saghi Ghaffari, MD, PhD）领导，聚焦于造血干细胞（HSCs）。这些是骨髓中罕见的长寿命细胞，负责生成所有血液和免疫细胞。
随着年龄增长，这些细胞会逐渐功能缺陷，失去更新和修复血液系统的能力，导致老年人对抗感染的能力下降。另一个典型例子是克隆性造血——一种无症状的癌前状态，会显著增加罹患血癌和其他炎症性疾病的风险，其发病率随年龄增长而急剧上升。
根据美国癌症协会数据，高龄和吸烟是与癌症五年相对风险和绝对风险最相关的两大因素。美国国家癌症研究所最新监测、流行病学和最终结果报告显示，癌症诊断的中位年龄为67岁。
加法里博士团队发现，衰老造血干细胞中的溶酶体会变得过度酸化、耗竭、受损并异常活化，破坏细胞的代谢和表观遗传稳定性。通过单细胞转录组学和严格的体外功能检测，研究人员证实使用特定液泡ATP酶抑制剂抑制这种过度活化，能够恢复溶酶体完整性和血液形成干细胞功能。
衰老干细胞重新恢复了年轻健康状态：它们重获再生潜能和移植能力，能生成更多免疫细胞平衡的健康血液；同时代谢和线粒体功能得到更新，表观基因组得到改善，炎症水平降低，并停止释放可能损害身体的"炎症"信号。
"我们的研究发现，血液干细胞的衰老并非不可逆转的命运，"加法里博士表示，"衰老的血液干细胞有能力恢复到年轻状态。通过减缓溶酶体活性并降低其酸性，干细胞变得更健康，能更有效地生成新的平衡血液细胞和干细胞。靶向溶酶体过度活化使我们能够将衰老干细胞重置为更年轻、更健康的状态，从而提升其再生血液和免疫细胞的能力。"
值得注意的是，对衰老干细胞进行体外（ex vivo）溶酶体抑制剂处理后，其体内（in vivo）血液形成能力提升超过八倍，证明纠正溶酶体功能障碍可恢复再生潜能。
这种修复还通过改善线粒体DNA的溶酶体处理并降低cGAS-STING免疫信号通路的活化，有效抑制了有害的炎症和干扰素驱动通路——该通路被确定为干细胞炎症和衰老的关键驱动因素。
这项发现为预防或逆转年龄相关血液疾病开辟了新的治疗途径，并有望提升老年患者干细胞移植的成功率或改善其基因治疗的预处理效果。
"溶酶体功能障碍已成为干细胞衰老的核心驱动因素，"加法里博士补充道，"靶向这一通路未来可能有助于维持老年人健康的血液和免疫系统，改善其用于移植的干细胞质量，并降低年龄相关血液疾病的风险，甚至可能对整体衰老进程产生积极影响。"
目前，加法里博士团队正在探索衰老干细胞中的溶酶体功能障碍如何促进白血病干细胞的形成，这可能将正常干细胞衰老与癌症发展联系起来。
本研究由巴黎笛卡尔大学巴黎大学医学研究所和法国国家健康与医学研究院（INSERM）U1163实验室的米卡埃尔·梅纳热博士（Mickaël Ménager, PhD）团队合作完成，获得美国国立卫生研究院、纽约州干细胞科学、法国国家健康与医学研究院及法国国家科研署的资助。
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