急性骨髓性白血病（AML）示意图。
急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性强且常致命的血液癌症，长期以来对一类在多发性骨髓瘤中有效的药物——蛋白酶体抑制剂——具有抵抗力。
加州大学圣地亚哥分校研究人员的一项新研究表明其原因：当蛋白酶体被阻断时，AML细胞会激活备用的应激反应系统以维持生存。蛋白酶体是负责分解和回收蛋白质的细胞机器，使细胞保持健康。
通过将蛋白酶体抑制剂与一种能阻断两种备用生存通路之一的第二种药物结合，研究团队能够更有效地杀死AML细胞，减轻疾病负担，并在临床前模型中延长生存期。这项发表在《Blood》杂志上的研究成果可能为患者开辟更广泛的治疗选择。
AML是最常见的成人白血病，以难以治疗著称。约70%的患者在诊断后五年内死亡。目前的治疗方法要么像化疗一样具有广泛毒性，要么仅针对罕见的基因突变。
加州大学圣地亚哥分校医学院再生医学部高级作者、副教授Robert Signer博士及其团队的新研究阐明了蛋白酶体抑制剂单独使用对AML无效的原因。
与多发性骨髓瘤细胞不同，AML细胞可以利用由HSF1基因调控的备用系统，或自噬——一种不同的废物管理系统——在使用此类药物时维持健康。这些紧急抢救和回收通路即使在蛋白酶体被禁用时也能防止蛋白质“垃圾”堆积，使AML细胞维持健康并抵抗死亡。
“想象你在高速公路上行驶，遇到施工，你只需选择一条替代路线，”Signer说道，他同时也是桑福德干细胞研究所发现中心的副主任以及加州大学圣地亚哥分校穆尔斯癌症中心的成员。
“当AML细胞遇到蛋白酶体抑制剂的‘施工’时，它们通过重新布线网络选择出口匝道继续前进。而多发性骨髓瘤则被困在交通中，成为活靶子。”
通过将蛋白酶体抑制剂与Lys05（一种损害自噬的药物）结合，研究团队成功关闭了AML的绕行通路。在对AML患者细胞的测试中，这种组合减缓了癌细胞的生长和定植。接受治疗的小鼠在没有重大副作用的情况下存活时间更长。
“由于AML涉及许多潜在的基因突变，开发疗法变得相当困难，”该研究的第一作者、加州大学圣地亚哥分校医学院医学助理临床教授Kentson Lam医学博士说道。
“当针对特定基因突变的疗法成功时，它们只惠及携带这些特定突变的少数患者。我们希望通过使这种攻击不依赖突变来帮助更多患者。我们在各种AML细胞系和患者样本中测试了这种方法，它在几乎所有样本中都有效，无论其突变如何。”
研究人员目前正在努力识别可能禁用AML备用生存策略的额外药物，目标是将联合疗法推进到临床试验。
“靶向这些蛋白质通路是癌症治疗的一种新方法，”Signer表示，并补充说，他和他的团队利用了他们在干细胞方面的专业知识——AML细胞由此形成，而多发性骨髓瘤细胞则不同——以开辟替代治疗途径。
“我们希望这项新研究能改善广大AML患者的治疗选择，”Signer指出。“作为科学家，这是我们的最终目标：找到治疗疾病的新方法，以改善生活。”
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