研究人员发现，急性髓系白血病细胞通过重塑线粒体来逃避一种强效药物的治疗。罗格斯健康机构（Rutgers Health）及其他研究机构的科学家发现了一种导致白血病药物维奈托克（venetoclax，商品名Venclexta）在多数患者中最终失效的蛋白质，并找到了克服耐药性的潜在方法。
研究团队识别出一种蛋白质，它使癌细胞重塑产生能量的线粒体，从而保护细胞免受维奈托克的影响。维奈托克是急性髓系白血病的标准治疗药物，但长期使用后常失去效果。在携带人类急性髓系白血病的小鼠中，使用实验性化合物阻断该蛋白质恢复了药物的有效性并延长了生存期。
发表在《科学进展》（Science Advances）杂志上的研究结果揭示了一种意外的耐药机制，并为这种成人中最致命的血液癌症之一提供了一种新治疗方法。
“我们发现线粒体会改变形状以防止细胞凋亡，”资深研究作者、罗格斯大学（Rutgers University）欧内斯特·马里奥药学院（Ernest Mario School of Pharmacy）和罗伯特·伍德·约翰逊医学院（Robert Wood Johnson Medical School）助理教授克里斯蒂娜·格利索（Christina Glytsou）说，“细胞凋亡是一种由这些药物诱导的细胞自杀过程。”格利索同时也是罗格斯癌症研究所（Rutgers Cancer Institute）儿科血液学和肿瘤学卓越研究中心（NJPHORCE）的成员。罗格斯癌症研究所与RWJBarnabas Health合作，是新泽西州唯一一家获得国家癌症研究所指定的综合性癌症中心。
尽管维奈托克通过触发癌细胞死亡使许多急性髓系白血病患者进入缓解期，但几乎所有病例都会产生耐药性。五年生存率仍保持在30%，该疾病每年导致约11,000名美国人死亡。
格利索团队使用电子显微镜和基因筛选发现，耐药性白血病细胞产生高水平的OPA1蛋白，该蛋白控制线粒体的内部结构。这些OPA1水平升高的细胞在线粒体膜上形成更紧密、更密集的折叠结构——称为嵴（cristae），它们捕获细胞色素c；细胞色素c通常在释放时触发细胞死亡。
研究人员通过检查白血病患者的细胞证实了这一发现。治疗后复发的患者显示出比新诊断患者明显更窄的嵴，而在接受过维奈托克治疗的患者中变化最为显著。
为了测试通过阻断这种结构变化是否能恢复药物疗效，研究团队使用了两种实验性OPA1抑制剂。在移植了人类白血病细胞的小鼠中，将OPA1抑制剂与维奈托克联合使用，相比单独使用维奈托克，至少将生存时间延长了一倍。
这种组合在多种白血病亚型中都有效，包括p53基因突变的细胞，这些突变与治疗耐药性和不良预后密切相关。
OPA1抑制剂似乎还通过恢复细胞死亡途径之外的额外机制发挥作用。实验表明，缺乏OPA1的细胞变得高度依赖谷氨酰胺营养，并且容易发生铁死亡（ferroptosis），这是一种由铁和脂质损伤驱动的不同形式的细胞死亡。
在小鼠测试中，这些化合物没有损害正常的血细胞生成，这对于任何潜在的人类白血病治疗来说都是一个关键的安全考虑因素。
这项研究尚处于早期阶段。由意大利帕多瓦大学（University of Padua）的合作者开发的OPA1抑制剂是先导化合物，在开始人体测试之前需要进一步优化。
“还有很多工作要做，”格利索说，并补充说可能需要第三代化合物来改善药物的溶解度和其他特性。
格利索同时也是癌症研究所癌症药理学和癌症代谢与免疫学研究项目的成员，她表示，这项工作为治疗耐药性白血病乃至其他癌症提供了一个有希望的方向。
OPA1在多种癌症类型中过度表达，并与乳腺癌、肺癌和其他恶性肿瘤的不良预后和治疗耐药性相关。
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