药物审批试验的创建者在选择患者参与者的纳入标准时，往往追求临床同质性。年龄过大、病情过重的患者通常被排除在选定参数之外，这不仅出于安全考虑，还因为他们的疾病状况可能挑战并模糊所测试疗法的有效性。过度的异质性会威胁监管审批。
然而，过度同质化也会带来自身问题；在临床试验中很难准确评估真实世界中的患者对治疗的反应——风险与收益的权衡。一旦药物获批，其使用可能与批准标签不符。
但基于真实世界数据的试验——如埋藏在医疗系统电子病历中、全国数据库中、基于药品福利管理机构的处方记录——可以回答黄金标准随机对照试验中未提出的问题。尽管真实世界试验无法直接建立因果关系（因为其中存在大量所谓的"噪音"），但它可以扩大疗法最初旨在帮助的人群范围。
"临床中我们面临的治疗难题往往与现有证据基础不完全匹配，这带来了一个问题，"伦敦大学学院健康信息学研究所博士研究员、临床药理学和治疗学ST4医生David K. Ryan博士表示。"随机对照试验中研究的内容与医生在日常临床实践中必须做出的决策之间经常存在差距。"
Ryan指出："人们越来越认识到使用替代数据源可以为药物治疗效果提供更互补的见解。"
华盛顿大学医学院糖尿病治疗与教学教授、UW医学糖尿病研究所的Irl B. Hirsch博士是真实世界试验的支持者。他同意这些试验能产生真正的价值；与黄金标准试验相比，其结果能惠及更广泛的患者群体。
"你在真实世界证据中看到的是[制药公司]可以采取行动的东西，"他说。
加州大学洛杉矶分校Ahmanson-UCLA心肌病中心主任Gregg Fonarow博士于2005年帮助建立了美国心脏协会"遵循指南-心力衰竭"(HF)项目，"以应对心力衰竭住院相关的持续不良结果和高估死亡率"，其中约三分之一的患者在急性心力衰竭住院后1年内死亡。该项目现已覆盖全国626家医院，并拥有与医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)数据相连的独立注册系统。
Fonarow博士是加州大学洛杉矶分校心血管医学与科学Eliot Corday讲席教授，他表示该项目"展示了指南指导的疗法在日常医院——包括社区、学术、农村和城市医院——的表现，而不仅仅是在高度筛选的试验人群中。"
他指出，临床医生可以确信，"大规模使用基于证据的心力衰竭疗法是安全的、耐受性良好，并真正改善了结果，包括降低30天死亡率和改善长期生存率。"
真实世界研究还能：
- 评估医疗设备的使用情况，如持续血糖监测仪和自动化胰岛素递送系统
- 进行药物头对头比较：在预防糖尿病患者谵妄方面，SGLT2抑制剂表现优于二甲双胍
- 解释患者行为，例如揭示糖尿病患者停止、重启和切换GLP-1受体激动剂(RA)药物和SGLT2抑制剂的原因
- 确定英国初级保健医生是否按照国家卫生与临床优化研究所(NICE)指南开具GLP-1和SGLT2抑制剂
在欧洲，NICE已扩大SGLT2抑制剂的使用范围。基于对59万人医疗记录的审查，NICE建议将SGLT2抑制剂（旨在帮助控制血糖水平）与二甲双胍一起作为糖尿病患者的首选一线治疗。此前的指南要求患者应存在已有的心血管问题或潜在风险。
真实世界研究还能揭示用药差异。NICE研究显示，男性比女性更可能获得处方，白人和60岁以下人群也是如此。
当然，问题在于如何将这些真实世界信息传递给初级保健医生。
"下一步挑战是确保这些指南变更转化为真实世界中的患者获益，"Ryan特别指出，考虑到处方中的差异性，"我们从随机对照试验和不断积累的真实世界证据中知道这些药物是有效的，因此解决系统性障碍以确保公平获得基于证据的糖尿病护理非常重要。"
真实数据，可用信息
PubMed上充斥着真实世界数据研究。仅在过去几个月中：
- 研究人员报告了死于肺炎的糖尿病患者；他们发现空腹血糖≥130 mg/dL的患者死于肺炎的风险高出2.5倍
- 针对肺部疾病的担忧，真实世界数据显示，在从数百万健康记录中筛选出的647名对照者中，吸入式胰岛素仅产生一例肺部疾病——慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、肺气肿。1,830名对照者中产生两例肺癌和27例COPD病例。美国食品药品监督管理局(FDA)曾基于小规模研究发出警告，建议肺部问题患者避免使用吸入式胰岛素
- Hirsch及其同事利用药品福利管理机构的数据，观察了74,679名接受非胰岛素、基础胰岛素或餐时胰岛素治疗后切换为持续血糖监测仪(CGM)长达1年的2型糖尿病患者。对6,030名患者的子分析显示，3个月时糖化血红蛋白水平全面下降，且在索引后保持稳定。另一项涉及不同数据库的研究考察了包括医疗成本在内的不同结果。CGM使用者住院次数更少，将糖化血红蛋白(A1c)水平降至9以下的可能性更高
"CGM的降糖效果比SGLT2抑制剂更强，与二甲双胍相当。如果你正在服用二甲双胍，CGM还能保护你免受低血糖困扰。CGM是工具包中的另一重要组成部分，"Hirsch说。
涉及8年期间62,503名糖尿病患者的Ryan研究，旨在分析服用SGLT2抑制剂恩格列净的患者的真实世界效果；对照组服用二肽基肽酶-4抑制剂。
Ryan说："我们的一项关键发现是，不到20%的恩格列净真实世界使用者符合2015年发布的原始EMPA-REG试验的资格。"
在原始研究中，参与者必须已有确诊的心血管疾病(CVD)。而在Ryan研究中，70%的患者没有CVD。（详情可在此查看）他表示，真实世界研究结果与2015年试验的全因死亡率发现一致，同时显示效果出现在更广泛、更多样化的人群中。
在NICE指南比较研究中，研究人员将2型糖尿病患者的GLP-1 RA剂量滴定情况与NICE指南和真实世界数据进行了比较。研究人员发现，患者在尝试三种或更多降糖疗法后才被开具GLP-1 RA处方，这与当时的NICE指南一致。
2018年，当指南更新为建议对肥胖且心血管疾病风险高或已确诊心血管疾病的患者使用SGLT2抑制剂时，约一半患者（无论心血管疾病状态如何）同时接受了SGLT2抑制剂和GLP-1治疗。研究人员分析了2007年至2023年间29,780名患者的医疗记录。
研究人员写道："2018年后，大多数GLP-1RA初治患者同时接受了SGLT-2抑制剂治疗。然而，心血管疾病史并未影响处方模式，这突显了优化心血管事件预防和延缓心血管疾病进展的机会被错过。"
这些研究人员还对2型糖尿病患者进行了GLP-1 RA停药和剂量滴定研究；该研究涉及5年期间开始服用GLP-1 RA的8,200人。研究人员希望通过评估持续性和剂量滴定来了解初级保健医生如何开具GLP-1 RA处方。他们根据疗法、心血管疾病史、肥胖状况和出生时性别对患者进行了分层。
研究人员发现， dulaglutide或semaglutide的一年停药风险平均为41.1%，但在非肥胖人群中更高。
研究人员写道："只有58%的皮下注射/口服semaglutide初治者在4周后达到推荐的维持剂量，而21%仍保持在起始剂量。"
Hirsch表示，在真实世界中，患者无法获得试验中那种密切接触和全程指导。"在真实世界中，患者在 barely耐受第一剂[药物]时就被提高剂量……然后他们就停止用药了。"
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