“这就像一种范式转变的方法……来推动发现”：一种新的机器学习模型能够预测分子如何影响基因表达，并已被用于为两种难治疾病筛选出有前景的候选药物。
在一项由密歇根州立大学（美国密歇根州）领导的多机构合作中，科学家创建了一个基于转录组特征的机器学习药物发现平台，该平台可用于筛选大型化合物库并优化先导分子。研究中确定的潜在治疗药物在人类细胞系和动物模型中进行了真实世界测试，最终为两种难治疾病——肝细胞癌（全球癌症相关死亡的第三大原因）和罕见慢性肺病特发性肺纤维化——产生了有前景的新候选药物。
识别能够逆转疾病相关转录组特征表达的药物已被广泛用于寻找药物再利用候选物，但其在从头药物发现中的潜力尚未被充分探索。
为了在超大型化合物库中实施这种方法，需要化合物的基因表达谱。这些数据可用于训练机器学习模型，使其仅根据化学结构推断基因表达。尽管最近的成功证明了在临床前药物发现中使用这种方法的潜力，但迄今为止，研究仅包括常用化合物，尚未探索新型化合物或进行先导优化，而这是早期药物发现中的关键步骤。
在此，Andreas Pfenning（卡内基梅隆大学，美国宾夕法尼亚州）分享了他用于研究大脑细胞异质性的实验和计算技术。
为了填补文献中的这一空白，研究人员提出了“化学结构基因表达谱预测器”（GPS）——一个用于筛选大型化合物库和设计能够逆转转录表型的新化合物的药物发现系统。
首先，他们利用数百万个已发表的实验测量数据训练了GPS，涵盖超过70种细胞系。这包括四种常用细胞系（MCF7、HEPG2、PC3和VCAP）的978个标志基因的基因表达变化读数。
然后，他们使用该模型筛选了大量化合物，并识别和验证了针对多种疾病的有前景候选物，重点关注肝细胞癌和特发性肺纤维化——这两种疾病迫切需要新的有效治疗方法。
使用人类肝细胞癌细胞系Hep3B、HepG2和Huh7，以及肝细胞癌和特发性肺纤维化动物模型和特发性肺纤维化人类肺组织样本，研究人员识别并验证了能够逆转疾病相关基因表达的治疗候选物。对于肝细胞癌，他们发现了两种独特的化合物；对于特发性肺纤维化，他们确定了一种再利用候选物和一种新型抗纤维化分子。
通过这样做，他们展示了应用基于转录组学的方法作为发现新治疗靶点的手段的潜力。为了进一步推动未来的药物发现工作，该团队已共享其代码，并开发了一个网络门户，允许其他研究人员使用GPS进行虚拟化合物筛选。
“这就像一种范式转变的方法，让人们能够推动发现，”该研究的资深作者之一Bin Chen说。“我希望更多人尝试这种方法。但最重要的是，我希望人们真正能够利用它来发现新的治疗方法。”
“我认为已经证明了这个平台可以应用于两种完全不同的疾病，”另一位资深作者Xiaopeng Li补充道。“因此，这个平台可以用于其他疾病，释放其潜力。”
来源：Xing J, Tan M, Leshchiner D等。基于深度学习的从头发现和设计能够逆转疾病相关转录表型的治疗药物。《细胞》doi: 10.1016/j.cell.2026.02.016 (2026)（在线预出版）。
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