DNA损伤可以在数年内未修复，尤其是在血液干细胞中，增加突变和癌症的风险。这一发现挑战了对突变过程的传统看法，并突显了进一步研究以理解和解决这种持久性损伤的原因的必要性。
在对突变的理解上发生了重大转变，研究人员发现了健康细胞中可以持续多年的DNA损伤类型。
虽然大多数类型的DNA损伤可以通过人体的自然修复机制修复，但一些形式的损伤可以逃避这些过程并在体内持续多年。根据新的研究，这种长期存在增加了产生有害突变的可能性，最终可能导致癌症。
来自Wellcome Sanger研究所及其合作者的科学家们研究了来自多个个体的数百个单细胞的家族树。通过分析细胞之间共享的突变模式，他们重建了这些家族树，确定了共同的祖先起源。
他们的发现揭示了突变遗传的意外模式，表明某些DNA损伤可以在长时间内未修复。例如，在血液干细胞中，某些形式的损伤可以持续两到三年。
这项发表在《自然》杂志上的研究改变了我们对突变的看法，并对各种癌症的发展有重要影响。
在我们的生命中，我们体内的所有细胞都会在基因组中积累称为体细胞突变的遗传错误。这些突变可能由环境暴露（如吸烟）或细胞内部的日常化学反应引起。
突变起源和持久性损伤
DNA损伤不同于突变。突变是指四个标准DNA碱基（A、G、T或C）中的一个出现在错误的位置，类似于拼写错误；而DNA损伤则是DNA的化学改变，类似于模糊的不可辨认的字母。DNA损伤可以在细胞分裂期间导致基因序列被错误读取和复制——即DNA复制——从而引入永久性的突变，这些突变可能促进癌症的发展。然而，DNA损伤本身通常会被细胞中的修复机制迅速识别和修复。
如果研究人员能够更好地理解突变的原因和机制，他们可能会找到干预并减缓或消除突变的方法。
在一项新研究中，Sanger研究所的科学家及其合作者分析了数百个单细胞的家族树数据。这些家族树是基于基因组中共享的突变模式构建的——例如，具有许多共享突变的细胞有一个最近的共同祖先细胞，因此关系密切。
研究人员汇总了七个已发表的这类家族树数据集，称为体细胞系统发育树。数据集包括来自89个人的103个系统发育树，涵盖了血液干细胞、支气管上皮细胞和肝细胞。
研究团队在家族树中发现了突变遗传的意外模式，揭示了一些DNA损伤可以在多次细胞分裂中未修复。这一点在血液干细胞中尤为明显，其中15%到20%的突变源于特定类型的DNA损伤，这些损伤平均持续两到三年，有时更长。
对癌症发展的意义
这意味着在细胞分裂过程中，每次细胞尝试复制受损的DNA时都可能犯不同的错误，导致从单一来源的DNA损伤产生多种不同的突变。重要的是，这为有害突变创造了多次机会，可能有助于癌症的发展。研究人员指出，尽管这些类型的DNA损伤很少见，但它们的持久性意味着它们可能引发与更常见的DNA损伤一样多的突变。
总体而言，这些发现改变了研究人员对突变的看法，并对癌症的发展有重要意义。
Wellcome Sanger研究所和Barts癌症研究所的第一作者Michael Spencer Chapman博士表示：“通过这些家族树，我们可以追溯数百个细胞之间的关系，一直回到受精卵阶段，这意味着我们可以追踪每个细胞经历的分裂过程。正是这些大规模、新颖的数据集引导我们发现了某些形式的DNA损伤可以长时间未修复。这项研究是一个探索性科学的典型例子——你并不总是知道你会发现什么，直到你去寻找；你必须保持好奇心。”
Wellcome Sanger研究所、Wellcome-MRC剑桥干细胞研究所和剑桥大学的作者Emily Mitchell表示：“在研究血液干细胞的家族树时，我们发现了一种特定类型的DNA损伤，它导致了这些细胞中约15%到20%的突变，并可以持续数年。尚不清楚为什么这个过程只发生在血液干细胞中，而不发生在其他健康组织中。了解DNA损伤的持久性为我们提供了新的途径来研究这种损伤的实际性质。随着我们对突变原因的更好理解，我们有一天可能能够干预并消除它们。”
Wellcome Sanger研究所的首席作者Peter Campbell博士（现为Quotient Therapeutics的首席科学官）表示：“我们已经确定了一些形式的DNA损伤能够逃脱我们的DNA修复机制，并在基因组中持续数天、数月甚至数年。这些发现不符合科学家之前关于突变如何获得的基本认识。这一范式转变带来了思考突变的新维度，对研究社区在设计未来研究时非常重要。”
参考文献：Michael Spencer Chapman、Emily Mitchell等人于2025年1月15日在《自然》杂志上发表的论文《体细胞中诱变DNA损伤的长期持续性》。DOI: 10.1038/s41586-024-08423-8
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