GLP-1类药物在管理2型糖尿病和治疗肥胖方面迅速流行起来。
这类药物（包括Ozempic和Wegovy）的流行部分归功于它们在减肥方面的广泛成功。
然而，发表在《基因组医学》杂志上的新研究表明，GLP-1类药物可能并非对每个人都有效。研究结果表明，某些遗传因素可能是原因。
大约10%的人携带与"GLP-1抵抗"相关的基因变异。这些人群似乎具有高于正常水平的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激素。GLP-1有助于调节血糖。相比之下，尽管GLP-1水平较高，但这种激素似乎效果较差。
"这与我的临床经验一致，我经常看到对GLP-1类药物的反应差异很大，"加利福尼亚州喷泉谷橙岸医疗中心纪念护理外科减重中心的医学主任、减重外科医生Mir Ali博士表示。Ali未参与这项研究。
目前尚不清楚这些基因变异是否影响减肥效果。GLP-1类药物用于减肥的剂量通常高于用于糖尿病管理的剂量。当前研究主要关注GLP-1及其基因变异如何影响血糖水平。
基因变异与GLP-1抵抗
该研究聚焦于影响肽基甘氨酸α-酰胺化单加氧酶(PAM)的两个基因变异。
PAM在激活包括GLP-1在内的各种激素方面发挥作用。
PAM的某些变异在糖尿病患者中更为常见，可能会损害胰腺释放胰岛素的能力。研究团队试图确定这些变异是否也会干扰GLP-1。
除了帮助调节血糖外，GLP-1还在餐后刺激胰岛素释放，减缓胃排空，并减少食欲。GLP-1药物旨在模拟这种激素的效果。
当研究团队分析携带一种称为p.S539W的PAM变异的个体时，他们预期会发现较低的GLP-1水平。然而，他们发现这些个体的GLP-1水平升高。
他们还发现，即使GLP-1水平较高，参与者也没有更快地降低血糖水平。需要更多的GLP-1才能达到相同的生物效应，这表明参与者存在GLP-1抵抗。
"这些发现支持了部分患者可能对肠促胰岛素类疗法存在部分生物学抵抗的观点，"纽约Lenox Hill医院急诊医学科主治医师、霍夫斯特拉/诺斯韦尔霍夫斯特拉医学院急诊医学助理教授Robert Glatter博士表示。Glatter未参与该研究。
"不过，遗传因素仅能解释部分治疗差异，常规药物基因组学筛查尚未准备好用于广泛的临床应用，"他补充道。
需要更多研究来验证基因变异对GLP-1类药物减肥效果的影响。尽管如此，这些发现为肥胖治疗的未来展示了希望。
"近期研究的更广泛启示是，肥胖治疗正进入精准医疗时代，"Glatter说。"临床医生不再问GLP-1类药物是否有效，而是开始问它们对谁最有效——以及当反应不完全时应考虑哪些替代途径。"
GLP-1的有效性与其他减重策略
我们请专家解释为什么GLP-1类药物并非总是对减重有效，以及有哪些替代方案。这些访谈经过轻微编辑以提高清晰度。
什么其他因素会影响GLP-1的有效性？
Ali：其他因素可能包括潜在的医疗状况或患者未严格按照处方使用药物。
Glatter：在实践中，许多被标记为对GLP-1治疗"无反应"的患者可能是因为用药剂量不足、因胃肠道副作用而过早停药、治疗时间不足，或存在其他代谢驱动因素，如严重胰岛素抵抗、睡眠障碍、肌肉减少症或药物相关体重增加。解决这些因素通常能恢复治疗效果。
如果GLP-1类药物无效，人们还有哪些选择？
Ali：如果患者符合条件，手术减重仍然是最有效的长期解决方案。
Glatter：另一个值得更早考虑（而非推迟转诊）的重要选择是代谢和减重手术。手术常常被错误地视为药物治疗失败后的最后手段，但实际上应被视为同一治疗连续体中的平行治疗策略。袖状胃切除术和Roux-en-Y胃旁路手术等手术可使体重平均减少25%至35%，并仍然是治疗严重肥胖和与肥胖相关的代谢疾病的最持久干预措施。重要的是，手术本身也会改变肠促胰岛素信号，以补充药物疗法的方式增加GLP-1活性并改善胰岛素敏感性。
组合药物疗法是否是一个选择？
Glatter：当反应仍然有限，即使经过优化，临床医生应考虑超越单一疗法。肥胖是一种网络性疾病，涉及食欲调节、奖励信号、肠脑激素和能量消耗途径。组合药物疗法——例如将肠促胰岛素药物与芬特明、托吡酯或安非他酮-纳曲酮配对——针对互补机制，越来越多的机制和临床证据支持这种方法。组合疗法不仅仅是治疗升级，它反映了向多模式代谢护理的更广泛转变。
Ali：如果手术不可行，我们可以尝试刺激多个受体的药物（如Zepbound）或不同药物的组合。
还有哪些经过验证的减重策略？
Ali：大多数体重减轻是由饮食调整驱动的——主要是减少碳水化合物和糖的摄入，同时强调蛋白质和蔬菜。添加有氧运动和阻力运动有助于进一步燃烧卡路里并减轻肌肉流失。
Glatter：减重和管理肥胖心血管代谢方面的其他方法包括坚持地中海饮食、DASH饮食或MIND饮食，以及充足的抗阻训练、密切监测水合状态和卡路里摄入，以维持和预防肌肉流失，特别是在服用GLP-1类药物时。即使一个人选择不服用GLP-1类药物来管理体重，也建议坚持地中海式饮食、充足的水分和结合有氧运动的抗阻训练，以减重并保持肌肉质量。
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