据威尔康奈尔医学院的科学家们的一项新研究显示，一种名为EZH2的酶在治疗耐药性前列腺癌中起着推动肿瘤生长的重要作用。这一发现可能为治疗选择有限的患者带来新的疗法，并增加了团队在理解晚期前列腺癌如何对雄激素受体靶向治疗产生耐药性的进展。
前列腺癌是男性癌症相关死亡的主要原因之一，每年在美国就有超过30,000人因此丧生。虽然大多数前列腺癌最初对雄激素受体阻断疗法有反应，但一些肿瘤会演变为高度侵袭性的治疗耐药形式，即神经内分泌前列腺癌。这种类型的癌症不再依赖雄激素信号传导，因此难以治疗。了解这一转变已成为研究人员和临床医生的优先事项。
该研究由威尔康奈尔医学院病理学系的Homer T. Hirst III肿瘤学教授Maria Diaz-Meco博士和Jorge Moscat博士领导，并于11月20日发表在《自然通讯》杂志上。研究发现，前列腺癌细胞中PKCλ/ι蛋白的缺失使EZH2能够驱动侵袭性生长，即使在存在雄激素受体抑制剂的情况下也是如此。
通常情况下，PKCλ/ι限制EZH2的活性。然而，在接受雄激素受体抑制剂治疗的PKCλ/ι缺陷细胞中，会产生一种具有不同功能的EZH2替代形式。这种形式的EZH2不是抑制肿瘤抑制基因，而是驱动快速蛋白质生产和激活如TGF-β等生长因子，从而在肿瘤周围创造一个促进癌症进展的环境，即使存在雄激素受体抑制剂也是如此。
“这项研究揭示了前列腺癌治疗耐药性背后的关键机制，提示了新的治疗途径，”Diaz-Meco博士说。“通过理解EZH2在这种背景下的作用，我们可能会重新敏感化肿瘤对雄激素受体抑制剂的反应，或使癌症对免疫疗法等靶向治疗变得敏感。”
在临床前研究中，研究团队针对EZH2的替代活动评估了潜在的治疗解决方案。他们发现，抑制蛋白质合成或TGF-β通路可以有效逆转PKCλ/ι缺陷癌细胞的耐药性。阻断EZH2的替代功能恢复了对恩杂鲁胺等雄激素受体疗法的敏感性。
此外，由于TGF-β与肿瘤中的免疫抑制有关，抑制这一通路可以增强免疫疗法的效果，而单独使用免疫疗法对前列腺癌的效果有限。
研究人员指出，PKCλ/ι的缺失在癌细胞中创造了独特的脆弱性，表明将EZH2抑制剂与雄激素受体靶向疗法结合使用可能显著抑制肿瘤生长。然而，他们警告说，在高表达PKCl/i的肿瘤中抑制EZH2有时会抵消治疗效果，强调了为PKCl/i水平降低的患者量身定制精确治疗的重要性。鉴于EZH2通路的复杂性，实现精心平衡至关重要，以避免逆转治疗效果。
这项研究为临床试验奠定了基础，这些试验将结合雄激素受体抑制剂与EZH2或TGF-β抑制剂，用于治疗以PKCλ/ι缺乏为特征的治疗耐药性前列腺癌。针对这些通路不仅有望克服雄激素受体耐药性，还能扩大这种具有挑战性的癌症的治疗选择。
Moscat博士强调了这项研究背后的协作努力，建立在之前关于PKCλ/ι在癌症进展中作用的研究成果之上。
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