关键点
- 替奈普酶是一种由阿替普酶衍生的基因修饰组织型纤溶酶原激活剂，近期已被证明在治疗急性缺血性卒中方面与阿替普酶同样有效且安全。
- 在偏远地区使用替奈普酶替代阿替普酶尤其有利，因为它可简单地在数秒内单次推注给药。
- 相较于阿替普酶，替奈普酶静脉溶栓在血管内治疗前是否能带来更高的溶栓诱导再灌注率，仍是一个关键问题。
一位68岁女性在急性出现言语困难和右上、下肢无力（导致无法行走）后1小时，被送至阿尔伯塔省南部一家乡村医院的急诊科。她有相当于30包-年的吸烟史，以及每日服用0.75 μg左甲状腺素控制良好的甲状腺功能减退症。到达时，她血压偏高（160/80 mm Hg），但其他生命体征正常。神经系统检查显示明显的右侧运动和感觉缺陷、偏侧忽略和失语，美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分为24，提示严重卒中。乡村医院的急诊医生联系了我院综合卒中中心，团队提供了远程指导。非增强头颅计算机断层扫描（CT）显示左侧大脑中动脉供血区有轻微早期缺血，阿尔伯塔卒中项目早期CT评分（ASPECTS）为9（范围0~10，分值越高表示大脑前循环早期缺血损伤越轻，提示急性卒中治疗预后良好；图1A）。CT血管造影显示左侧颈内动脉颈段和左侧大脑中动脉M1段串联闭塞（图1B）。我们同意急诊医生的决定：给予静脉溶栓治疗，并将患者转运以便可能进行血管内血栓切除术（EVT），因为她具有有利的ASPECTS评分（≥6）且在推荐时间窗内到达急诊科，符合两种再灌注治疗的条件[1]。她在到达乡村医院后30分钟（约卒中症状出现后70分钟）接受了静脉替奈普酶（0.25 mg/kg），随后由地面救护车转运至我院卒中中心行计划中的EVT。乡村医院距离我院综合卒中中心约230公里，转运时间约2.5小时。转运途中，患者症状显著改善。到达我院卒中中心时，NIHSS评分为2，仅存在轻度构音障碍和找词困难。替奈普酶给药后3小时重复影像学检查未见新的缺血或出血性改变，左侧大脑中动脉闭塞完全再通（图1C和1D）。左侧颈内动脉颈段仍闭塞（图1E）。左侧大脑中动脉的灌注通过Willis环侧支循环实现。
[图1：略]
鉴于患者临床表现显著改善且替奈普酶后大脑中动脉已再通，不再需要EVT。她被收入我院卒中单元观察。随后的磁共振成像显示左侧大脑中动脉供血区散在小梗死灶，她仅偶有找词困难。住院2天后，患者出院回家，改良Rankin量表评分为1分（范围0[无症状]至6[死亡]），提示极佳的功能结局，仅残留轻微症状。在1个月和3个月随访时，她临床状况良好，能完成所有日常活动。
讨论
静脉溶栓（IVT）联合或不联合EVT是症状出现4.5小时内就诊的急性缺血性卒中（AIS）的全球标准治疗[1]。在加拿大，阿替普酶（一种组织型纤溶酶原激活剂）是目前唯一获批用于治疗AIS的静脉溶栓药物。替奈普酶是一种由阿替普酶衍生的基因修饰组织型纤溶酶原激活剂，已被证明在治疗AIS方面与阿替普酶同样有效且安全[2]。表1比较了替奈普酶与阿替普酶在AIS患者中的药理学特性、给药方式和监管批准情况。
[表1：略]
替奈普酶在药理学和实际应用方面相较阿替普酶具有若干优势，因为它对纤溶酶原激活物抑制剂-1的抵抗性更强、半衰期更长、对纤维蛋白结合的特异性更高[3]。它可在数秒内单次推注给药，简化了治疗过程，而阿替普酶需要先推注再持续60分钟输注[1]。替奈普酶相对简便的给药方式已被证明可在临床实践中改善工作流程且没有安全问题[4]。此外，替奈普酶不需要静脉输液泵或额外的静脉导管，使得在救护车上以及在医疗机构间转运评估EVT时更容易管理卒中患者。有证据表明替奈普酶在大血管闭塞患者中早期再灌注率更优[5]，因此其越来越多地被用作AIS的首选溶栓药物[6]。加拿大卫生部基于阿替普酶对比替奈普酶（AcT）试验的数据，于2025年11月批准替奈普酶用于治疗AIS[7]。
多项随机对照试验（RCT）研究了不同剂量（0.1 mg/kg至0.4 mg/kg体重）替奈普酶与阿替普酶在AIS患者中的疗效和安全性[2][8][9]。来自剂量范围研究和3期RCT的综合证据最强有力地支持0.25 mg/kg是最佳剂量选择[2][8][9]。在加拿大22个初级和综合卒中中心进行的AcT实用RCT共纳入1577例症状出现4.5小时内就诊的AIS患者，是首个显示替奈普酶0.25 mg/kg静脉溶栓在90~120天功能结局方面非劣效于阿替普酶、且症状性颅内出血和全因死亡率相似的第3期试验（表1）[2]。随后在中国进行的第3期试验（1417例符合IVT条件但不适合EVT的AIS患者）[8]以及一项美国日常临床实践中接受IVT治疗的79550例AIS患者研究[10]均证实了替奈普酶与阿替普酶相当的有效性和安全性。因此，2022年更新的加拿大最佳卒中实践建议包括在症状出现4.5小时内就诊且适合IVT的AIS患者中使用替奈普酶（0.25 mg/kg体重，最大剂量25 mg）作为阿替普酶的替代选择[1]。
本病例的一个关键方面是患者评估、送医和治疗的速度。证据一致表明，早期卒中治疗可提高再通率、改善结局并降低严重不良事件（如症状性颅内出血）的发生率。即使在乡村卒中中心，标准化的急性卒中反应（包括CT成像方案，含非增强头颅CT和从主动脉弓至顶点的CT血管造影）是阿尔伯塔省卒中系统的特定优势。
约30%的AIS患者存在颅内颈内动脉或大脑中动脉近端的大血管闭塞，且与高发病率和死亡率相关[11]。2018年一项多国前瞻性队列研究发现，在EVT前通过IVT成功再灌注的比例为10.9%~46.4%[12]。与更高溶栓诱导再灌注率相关的因素包括血栓远端位置、血栓通透性更高以及从IVT给药到再通影像评估的时间更长[12]。有6项RCT探讨了在可直接进行EVT的医院就诊的大血管闭塞患者中能否安全省略IVT。对这6项RCT的荟萃分析未能显示省略IVT的非劣效性，并表明两种疗法联合治疗的成功再灌注率更高[13]。因此，当前指南建议对所有符合条件的患者（包括也符合EVT条件的患者）给予IVT[1]。
IVT联合EVT治疗还有其他几个重要原因。首先，与EVT后相比，EVT前IVT的早期再灌注与更好的功能结局相关[5]。其次，IVT可能再通不可见的微血栓或距离太远而无法进行EVT的残余血栓。最后，尽管大多数加拿大人能及时获得具备IVT能力的医院，但居住在农村或半农村地区的患者从发病到EVT的时间明显更长[14]，这种延迟可能对患者结局产生负面影响。
IVT联合替奈普酶是否比阿替普酶在EVT前提供相似或更高的溶栓诱导再灌注率仍是一个关键问题。在AcT试验的预先指定亚组分析中，纳入520例因大血管闭塞而适合EVT的AIS患者，替奈普酶组和阿替普酶组在EVT前的早期再灌注率相似（19/206 [9.2%] vs 21/199 [10.5%]；风险差-1.3 [95%置信区间-7.1至4.5]）[15]。然而，在一项澳大利亚分析中（来自3项RCT和一个非随机登记队列的893例患者，其中区域转运患者比例较大），在考虑了从IVT给药到再通影像评估的时间后，替奈普酶组在EVT前的溶栓诱导再灌注率比阿替普酶组高50%（104/492 [21%] vs 80/401 [19%]；率比1.50，95% CI 1.09~2.07）[5]。澳大利亚分析中从发病到IVT给药以及从IVT给药到再灌注评估的时间更长（由于来自区域医院的患者比例更高），这可能解释了两项研究观察到的差异。
总之，本病例凸显了整合性卒中护理系统的益处，以及替奈普酶在提供高价值卒中护理、改善加拿大农村地区患者结局方面的作用。替奈普酶在涉及可能行EVT的大血管闭塞患者院间转运场景中尤其有利，因为更长的转运时间意味着更长的溶栓药物暴露时间。本病例展示了从初级卒中中心向三级中心转运期间替奈普酶成功再通。替奈普酶提供了比阿替普酶更高效的选项和相当的有效性。
（本部分“病例”栏目呈现简短病例报告，传达清晰实用的经验。优先考虑常见表现的重大罕见疾病以及常见问题的重要不寻常表现。文章以病例展示开头（最多500字），随后讨论潜在疾病（最多1000字）。鼓励使用视觉元素（如鉴别诊断表、临床特征或诊断方法）。需要获得患者同意才可发表其故事。详见作者信息。）
脚注
- 竞争利益：Faizan Khan报告在提交的工作之外受雇于Bristol Myers Squibb。Michael Hill报告获得加拿大卫生研究院、NoNO Inc.、Medtronic和Boehringer-Ingelheim向卡尔加里大学提供的资助，用于支持TEMPO2、ESCAPE-NA1、ESCAPE-NEXT、ESCAPE-MeVo和ACT-GLOBAL随机对照试验。Hill博士还持有授权给Circle NVI的美国专利，并持有Circle CVI Inc.和Basking Biosciences的股份。此外，Hill博士曾参加Hiltonel试验、DUMAS试验、ARTESIA试验、BRAIN-AF试验和LAAOS-4试验的数据安全监测委员会，并担任加拿大神经科学联合会（非营利）主席。未声明其他竞争利益。
- 本文已通过同行评审。
- 作者已获得患者同意。
- 贡献者：所有作者均参与了本工作的构思和设计，起草了手稿，对重要知识内容进行了严格修订，批准了最终发表的版本，并同意对工作的所有方面负责。
许可
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参考文献
[1] Heran M, Lindsay P, Gubitz G, et al. Canadian stroke best practice recommendations: acute stroke management, practice guidelines update, 2022. Can J Neurol Sci 2024;51:1–31.
[2] Menon BK, Buck BH, Singh N, et al. Intravenous tenecteplase compared with alteplase for acute ischaemic stroke in Canada (AcT): a pragmatic, multicentre, open-label, registry-linked, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet 2022;400:161–9.
[3] Streib C. Tenecteplase for acute ischemic stroke thrombolysis: practical considerations and real-world implementation. Neurol Clin Pract 2024;14:e200221.
[4] Warach SJ, Dula AN, Milling TJ, et al. Prospective observational cohort study of tenecteplase versus alteplase in routine clinical practice. Stroke 2022;53:3583–93.
[5] Yogendrakumar V, Beharry J, Churilov L, et al. Tenecteplase improves reperfusion across time in large vessel stroke. Ann Neurol 2023;93:489–99.
[6] Halabi ML, Stang J, Menon BK, et al. Safety and real-world effectiveness in the transition from Alteplase to Tenecteplase for stroke treatment. Can J Neurol Sci 2025; Jun 27:1–6; Epub ahead of print.
[7] Regulatory decision summary for Tnkase[report]. Ottawa: Health Canada; 2025 Nov. 13.
[8] Wang Y, Li S, Pan Y, et al. Tenecteplase versus alteplase in acute ischaemic cerebrovascular events (TRACE-2): a phase 3, multicentre, open-label, randomised controlled, non-inferiority trial. Lancet 2023;401:645–54.
[9] Palaiodimou L, Katsanos AH, Turc G, et al. Tenecteplase vs alteplase in acute ischemic stroke within 4.5 hours: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Neurology 2024;103:e209903.
[10] Rousseau JF, Weber JM, Alhanti B, et al. Short-term safety and effectiveness for tenecteplase and alteplase in acute ischemic stroke. JAMA Netw Open 2025;8:e250548.
[11] Lakomkin N, Dhamoon M, Carroll K, et al. Prevalence of large vessel occlusion in patients presenting with acute ischemic stroke: a 10-year systematic review of the literature. J Neurointerv Surg 2019;11:241–5.
[12] Menon BK, Al-Ajlan FS, Najm M, et al. Association of clinical, imaging, and thrombus characteristics with recanalization of visible intracranial occlusion in patients with acute ischemic stroke. JAMA 2018;320:1017–26.
[13] Majoie CB, Cavalcante F, Gralla J, et al. Value of intravenous thrombolysis in endovascular treatment for large-vessel anterior circulation stroke: individual participant data meta-analysis of six randomised trials. Lancet 2023;402:965–74.
[14] Kapral MK, Hall R, Gozdyra P, et al. Geographic access to stroke care services in rural communities in Ontario, Canada. Can J Neurol Sci 2020;47:301–8.
[15] Bala F, Singh N, Buck B, et al. Safety and efficacy of tenecteplase compared with alteplase in patients with large vessel occlusion stroke: a prespecified secondary analysis of the AcT randomized clinical trial. JAMA Neurol 2023;80:824–32.
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