一项广泛综述表明，大脑的免疫防御既能对抗也能促进神经退行性病变，揭示了为什么时机、细胞类型和疾病背景对未来疗法可能至关重要。
神经退行过程中的先天免疫激活和小胶质细胞转化。(A) 在神经退行过程中，受损神经元释放损伤相关分子模式(DAMPs)，如线粒体DNA、活性氧、高迁移率族蛋白B1、异常蛋白和pTau结合RNA。这些信号激活了常驻小胶质细胞和星形胶质细胞，随后招募外周免疫细胞。如(B)中更详细所示，激活的小胶质细胞上调模式识别受体(PRRs)，包括Toll样受体(TLRs)、晚期糖基化终末产物受体(RAGE)和环鸟苷酸-腺苷酸合酶(cGAS)，使它们能够检测神经元来源的DAMPs。PRRs的参与诱导促炎基因表达程序并激活炎症小体通路，促进趋化因子和细胞因子释放到中枢神经系统实质中。随着小胶质细胞以TREM2依赖的方式从稳态转变为反应状态，损伤相关小胶质细胞增加主要组织相容性复合体II类(MHC-II)的表达，以支持抗原呈递和协调适应性免疫反应，试图限制神经退行。
最近发表在《临床研究杂志》上的一篇综述汇编了关于神经退行过程中免疫机制的当前证据。越来越多的证据表明，免疫系统不仅推动了神经退行性疾病的进展，还通过不适应的细胞信号传导和激活促成了它们的发病。中枢神经系统(CNS)实质依赖于常驻免疫细胞来维持血脑屏障(BBB)，并在稳态条件下对功能失调的细胞、病原体或细胞损伤作出反应。
神经元激活信号通路以应对细胞功能障碍，而小胶质细胞和星形胶质细胞则缓解危险信号并招募外周免疫细胞。然而，这些反应在神经退行过程中可能会加剧异常蛋白沉积，而有害和有益免疫参与之间的平衡尚未明确定义。在本综述中，研究人员回顾了关于神经退行中免疫机制的当前知识。
先天免疫信号在神经退行性疾病中的作用
异常蛋白，包括磷酸化tau蛋白、β淀粉样蛋白(Aβ)和α-突触核蛋白，已被确定为损伤相关分子模式(DAMPs)，可激活中枢神经系统中的模式识别受体。Toll样受体2(TLR2)和TLR4在阿尔茨海默病(AD)的小鼠模型以及AD患者的大脑中上调。
Aβ与TLR4或TLR2的结合会增加小胶质细胞和星形胶质细胞中细胞因子的表达，包括肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6、IL-1β、IL-17和IL-10。这些TLRs的药物抑制或基因敲除会通过减少小胶质细胞激活而加重认知能力下降并增加大脑中的Aβ负担。该综述还强调了炎症小体和DNA感应通路，包括NLRP3和cGAS-STING，作为神经退行性疾病中神经炎症的额外贡献者。
研究一致报告了晚期糖基化终末产物受体(RAGE)在AD、帕金森病(PD)和肌萎缩侧索硬化症患者神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞上的表达增加。在小鼠AD模型中，RAGE过表达加速了认知障碍，而其缺陷则减少了记忆缺陷。
在AD患者中的遗传研究确定了髓系细胞表达的触发受体2(TREM2)中的两个单核苷酸多态性(SNPs)，TREM2在小胶质细胞中高度表达，是风险因素，其影响程度可与携带载脂蛋白E(APOE)ε4等位基因相比。这些观察表明小胶质细胞是神经退行性发病机制中的关键参与者。
神经退行性疾病中的T细胞反应
越来越多的证据表明，CD4+ T细胞在各种神经退行性疾病中具有疾病特异性功能。将Aβ限制性CD4+ T细胞输注到转基因AD小鼠模型中具有神经保护作用，可防止认知能力下降。相比之下，α-突触核蛋白特异性CD4+ T细胞在PD模型中具有神经毒性，促进炎症。
α-突触核蛋白过表达增加了产生干扰素-γ的CD4+ T细胞的招募，而耗竭这些细胞则减少了神经元损失。这些观察表明，CD4+ T细胞在某些神经退行性疾病中可以是保护性的，而在其他疾病中则是致病的。此外，CD8+ T细胞作为中枢神经系统病理学的贡献者越来越受到关注。在AD的海马体中检测到CD3+和CD8+ T细胞，CD3+ T细胞数量与tau病理相关。
同样，在PD中观察到CD8+ T细胞数量增加，并与神经元死亡相关，尽管这种关系是因果关系还是反应性的仍不确定。此外，据报道，在AD小鼠大脑中积累了具有神经保护作用的CD8+ T细胞，并显示出限制淀粉样蛋白斑块生长的能力。总体而言，研究表明CD8+ T细胞在神经退行性疾病中具有多种作用，这些作用受到抗原特异性、小胶质细胞相互作用和组织驻留的影响。该综述还指出，表达颗粒酶K的CD8+ T细胞作为几种神经退行性疾病的潜在特殊参与者越来越受到关注。
中枢神经系统免疫的衰老、损伤和病毒效应
衰老是神经退行性疾病的主要风险因素。在年轻时，小胶质细胞监测中枢神经系统，星形胶质细胞维持血脑屏障，只有少量T细胞进入实质。然而，在高龄时，会发生慢性低度炎症，许多免疫通路变得失调。
此外，反复的头部损伤可能会加速神经退行。创伤性脑损伤与PD、AD和慢性创伤性脑病的发展有关，即使它发生在儿童时期。在轻度创伤性脑损伤后，受损细胞释放的DAMPs触发小胶质细胞激活，清除碎片并加强薄弱的血脑屏障区域。
反复损伤可能会增加反应性并触发小胶质细胞死亡，从而允许髓系单核细胞进入。与反复损伤一样，病毒感染可以改变中枢神经系统免疫并影响对神经退行的易感性。最近的研究将非神经嗜性和神经嗜性病毒感染与更高的神经退行性疾病风险联系起来。
免疫时机与神经退行影响
综上所述，神经退行性疾病源于环境和生物因素的复杂相互作用，这些因素决定了免疫激活的幅度和时机以及T细胞、小胶质细胞和其他白细胞的编程。病毒感染、反复头部损伤和衰老重构了中枢神经系统的免疫环境。涉及的许多免疫通路表现出阶段依赖性和背景特异性功能。
小胶质细胞激活最初可能有助于清除异常蛋白，但在长期刺激下可能变得不适应。同样，CD8+ T细胞可以根据抗原特异性、局部信号线索和效应器编程促进神经元损伤或支持组织修复。因此，理解免疫细胞的细胞内状态和时间动态对于理解免疫特征以及确定免疫调节干预何时有益至关重要。
参考文献：
Latour YL, McGavern DB (2026). Immune signaling and function in neurodegeneration. Journal of Clinical Investigation, 136(8), e199850. DOI: 10.1172/JCI199850
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