近期实验室研究揭示，一种已知能引发迷幻效果的化合物在动物模型中降低了对可卡因的消费动机。研究结果表明，靶向大脑中特定的血清素受体可能为治疗兴奋剂使用障碍提供一种新的生物学方法。详细介绍这些结果的论文发表在《精神药理学》期刊上。
可卡因的使用仍然是全球范围内的重大公共卫生挑战。每年有数百万人与兴奋剂成瘾作斗争，且过去十年中，涉及该药物的过量致死人数持续上升。传统的医疗干预和行为疗法在帮助个体维持长期戒断方面大多效果有限。可卡因通过渗透并改变大脑奖赏中枢内的通讯，产生其高度成瘾的特性。它物理性地阻断多巴胺的正常回收过程——多巴胺是一种在预期和体验愉悦中起关键作用的化学信使。
正常情况下，脑细胞释放多巴胺以信号表明好事发生，然后迅速将其回收以重置系统。通过干扰这一生物回收系统，可卡因造成多巴胺的非自然泛滥。这种泛滥特别发生在中脑-边缘-皮层回路中，这是一个控制生物如何学会寻找奖赏并获取生存动机的大脑区域网络。随着时间的推移，这种强烈的化学刺激从根本上重塑了大脑，使个体越来越难以对药物以外的任何事物产生动机。
尽管多巴胺在成瘾文献中获得了绝大多数关注，但可卡因也显著增加了大脑中血清素的水平。血清素是另一种化学信使，以调节情绪、睡眠和感官知觉而闻名。德克萨斯大学医学分部的研究人员怀疑，一个名为血清素2A受体的特定细胞着陆点可能有助于决定大脑中主导成瘾的机制。Leah Salinsky和Christina Merritt领导的研究团队旨在探究激活这一特定受体是否能够改变动物自愿自我给药可卡因的量。
为了验证这一假设，研究人员使用了一种名为(-)-DOI的实验室化合物。虽然(-)-DOI在研究环境之外并不常见，但它属于一大类被称为致幻剂或迷幻剂的药物。与经典的迷幻剂如LSD和裸盖菇素类似，该化合物通过强烈结合并激活大脑中的血清素2A受体来产生其主要行为效应。但与这些经典药物不同，(-)-DOI具有高度选择性。它主要与这一单一受体亚型相互作用，而不会强烈刺激神经系统中散布的其他众多血清素受体。
这种极端的化学精确性使该化合物成为科学家试图分离生物学机制的理想工具。如果一种高选择性化合物改变了特定行为，研究人员可以相对确信目标受体直接导致了这一变化。为确保测试的有效性，研究小组还使用了一种作为拮抗剂的特殊化学物质。这种化学物质像细胞盾牌一样，占据血清素2A受体，阻止其他药物激活它。
实验阶段开始时，研究团队训练成年雄性大鼠在数周内自我给药可卡因。动物被放置在有小型金属杠杆的专用隔音箱中。当大鼠按设定次数按压杠杆时，机械泵会将精确控制剂量的可卡因直接注入其血液。一旦大鼠学会了这种关系并开始以高度一致的速率按压杠杆，研究人员便将迷幻化合物引入日常流程。他们在将大鼠放回测试箱前不久，给其注射不同控制剂量的(-)-DOI。
实验结果显示，在大鼠接受迷幻化合物后，可卡因消费量急剧下降。在所有测试剂量下，与接受中性生理盐水相比，动物按压活动杠杆的次数大幅减少，随后自我给药的可卡因量也大大降低。为确保大鼠并非因镇静过度而无法移动，研究人员追踪了动物按压不提供药物的辅助虚设杠杆的频率。大鼠按压非活动虚设杠杆的速率完全保持不变。动物最初接近活动杠杆的速度也与平时一样快，表明它们的基本身体协调性和警觉性完好无损。
随后研究人员完全验证了这一生物学通路。他们进行了另一轮测试，在给予最高剂量的迷幻化合物之前，先用受体阻断剂处理动物。当大鼠先接受阻断剂时，它们的可卡因消费率回升。阻断剂在很大程度上抑制了迷幻剂的抑制作用，从而确定血清素2A受体是该药物抑制即时奖赏寻求行为的主要通道。
在接下来的实验中，研究人员采用了一种源自行为经济学原理的测试框架。这种分析方法通过稳步增加获得奖赏所需的体力努力来测量受试者对奖赏的绝对动机。人类直觉上理解这一概念：如果一杯咖啡两美元，某人可能每天都买；但如果价格涨到二十美元，他很可能就不再买了。在该啮齿动物试验中，大鼠最初只需按压几次杠杆即可获得一大剂令人满足的可卡因。
随着试验进行，每次成功按压杠杆所输送的可卡因量按预定间隔稳步减少。为了维持相同的兴奋水平，动物必须以极高的频率不断增加按压杠杆的速率。到试验的最后阶段，大鼠必须付出巨大的体力努力才能获得起始剂量的一小部分。该过程有效估计了动物在完全放弃之前愿意支付的绝对最高价格。
这种经济分析追踪一个称为需求弹性的指标，它描述受试者在面临价格上涨时的敏感程度。研究人员发现，最高剂量的迷幻化合物使大鼠对兴奋剂价格上升的敏感度显著提高。当给予最高剂量的(-)-DOI时，随着所需杠杆按压次数的快速增加，大鼠更早放弃了。它们为获得兴奋剂而工作的总体动机被削弱了。与未处理的基线行为相比，它们在要求苛刻的试验期间设法摄入的可卡因总量也大幅下降。
与最简单的试验一样，在给予迷幻剂之前先使用受体阻断剂可以逆转这些广泛的行为变化。接受阻断剂的大鼠恢复了对越来越少剂量的可卡因拼命工作的状态。这些数据再次确认，激活血清素2A受体会特定地降低刺激剂感知到的内在奖赏价值。实际上，迷幻剂使得当获取可卡因的物理代价变得过高时，其压倒性的吸引力消失了。
研究人员强调了当前发现的几个基本局限性。该研究只观察了雄性大鼠，导致对雌性生物学如何改变或放大这些结果存在认知空白。卵巢激素的波动被广泛报道会影响大脑对可卡因的反应。未来的实验室试验必须包括雌性动物模型，以提供医学科学所需的完整生物学图景。
研究团队还指出，他们复杂的经济需求测试需要在试验开始时给予非常高剂量的初始可卡因冲击。与持续低剂量使用相比，这种早期药物暴露的巨大剂量可能会暂时改变整个血清素系统的物理功能。未来的研究工作需要针对不同的摄入模式测试这些迷幻化合物，并观察效果是否稳定。科学家还必须确定激活这些受体是否会在服药期间特定地改变基本感官知觉。
这些实验室发现恰逢大型医疗机构正在使用经典迷幻剂进行物质使用问题的早期人体试验。通过精确定位减少药物消费的特定细胞受体，研究人员希望指导创造高度特异性的新型药物。正在进行的药物化学项目目前正试图设计能够激活血清素2A受体以抑制渴望，但又不引起通常与迷幻剂相关的强烈致幻副作用的新药。
该研究题为“迷幻剂(-)-2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺[(-)-DOI]在雄性大鼠中显示减轻可卡因奖赏和动机的功效”，作者为Leah M. Salinsky, Christina R. Merritt, Erik J. Garcia, Robert G. Fox, Joshua C. Zamora, Noelle C. Anastasio, 和 Kathryn A. Cunningham。
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