MIND饮食调节脑血管和神经退行性疾病负担与认知功能的关联 - 认知障碍

摘要

引言： MIND饮食与降低痴呆风险相关，但其在调节高风险人群中脑病理与认知关系方面的作用仍不清楚。本研究考察了MIND饮食和健康饮食指数（HEI）与认知的关联，并测试了饮食质量是否调节脑病理对认知表现的影响。

方法： 66名老年人（60-82岁；平均受教育12年，65%为黑人，73%为女性）完成了MRI和VioScreen食物频率问卷（FFQ）。多变量线性回归模型考察了饮食评分（MIND，HEI-2020）与认知结果（认知综合指标、记忆、执行功能）之间的关联，调整了年龄、性别和教育水平。交互分析横断面地测试了饮食是否调节结构性脑病理（白质高信号（WMH）、海马体积和皮质体积）与认知之间的关系，随后进行事后简单斜率分析。

结果： MIND饮食评分较高与更好的记忆表现独立相关（p < 0.05）。WMH体积与MIND饮食评分在认知结果上存在显著的交互作用（所有p交互 < 0.05）。在MIND饮食评分较低时，较大的WMH体积与较差的认知表现相关（所有p < 0.01），但在平均或较高的MIND饮食评分时，这种关联则不显著（所有p > 0.05）。同样，皮质体积-认知关联在MIND饮食评分较低的个体中存在，而在评分平均或较高的个体中减弱。相比之下，HEI-2020评分未调节脑病理对认知的影响，且两种饮食质量指标均未调节海马体积-认知关系。

结论： MIND饮食可能缓冲高风险老年人群中脑血管病理和皮质萎缩对认知的后果，促进认知弹性，优于一般健康饮食指南。

1 引言

阿尔茨海默病（AD）和脑血管疾病是与年龄相关的痴呆症的两种最常见形式（1）。AD的病理特征包括β-淀粉样蛋白斑块、神经纤维缠结和神经退行性变（2）。这些病理变化通常始于海马和内侧颞叶结构，导致记忆障碍，并进展到更广泛的皮质参与和认知障碍。更新的诊断标准也认识到血管和炎症过程是AD及相关痴呆症（ADRD）的重要贡献者和常见共病（3）。脑血管疾病包括中风和脑小血管病（cSVD），两者都显著增加痴呆风险。中风使痴呆风险大约翻倍（4–6），而cSVD是认知障碍和痴呆最常见的心血管促成因素（7–9）。白质高信号（WMH）作为cSVD的标志，与中风风险升高、认知障碍（主要影响执行功能）（9, 10）和ADRD（11, 12）相关。WMH通过与AD病理的附加和协同效应影响认知衰退和痴呆（11, 12），而社区居住老年人中大多数痴呆是由AD和血管病理的混合病因导致的（13, 14）。

结构性神经影像标记物如WMH和区域脑体积为脑血管和神经退行性变对认知障碍和痴呆的贡献提供了见解（15）。然而，测量的病理只解释了认知衰退变异性的有限部分（16–18）。具有相似病理水平的个体可能表现出明显不同的认知结果——这一现象称为认知储备或认知弹性（19–22）。认知弹性通常被描述为给定脑病理水平下优于预期的认知表现，反映了支持认知功能的遗传因素、生活经验和环境暴露的综合影响，尽管有神经元损伤。虽然智力和教育测量在认知储备研究中占据主导，但社交活动（23）、认知活动（24–27）、身体活动（24, 25, 28, 29）等生活方式因素作为弹性促成因素也日益受到重视。营养，可能促进认知弹性（30–32），在该领域研究相对不足。

确定在脑病理存在的情况下有效减缓认知衰退的可修改风险因素，特别是在痴呆风险最高的个体中，具有重要的临床意义。目前的治疗，包括针对β-淀粉样蛋白的疗法，对减缓认知衰退仅显示出轻微效果，并且报告的临床试验在黑人（<5%）和代表性不足的参与者或低教育成就个体中的纳入有限（33–36）。因此，这些疗法在最高痴呆风险人群中的普遍性和有效性仍不确定。相比之下，可修改的生活方式因素在痴呆预防和风险降低方面具有相当大的前景（37）。

地中海-控制高血压神经退行性疾病干预（MIND）饮食是专门为痴呆预防而开发的（38）。MIND饮食的高依从性与认知衰退减缓和ADRD发病率降低相关，通常比其他饮食模式（包括地中海饮食）表现出更强的关联（38–41）。虽然像MIND这样的健康饮食模式与特定病理的积累减少相关，如减少WMH（42）、中风（43, 44）、海马萎缩（45）、海马硬化（46）和β-淀粉样蛋白病理（47），这可能反映了"抵抗力"，但关于MIND饮食是否能在现有病理存在的情况下支持认知表现的了解较少。MIND饮食是否通过减轻脑血管和神经退行性病理的功能后果来加强认知"弹性"在很大程度上仍未探索。

本研究横断面地检验了在高风险老年人中，饮食质量是否与认知表现相关，以及饮食是否调节结构性病理和认知之间的关系。具体而言，我们测试了饮食质量是否调节脑血管疾病（WMH）和/或神经退行性变（海马体积、皮质体积）与认知功能的关联。使用两种饮食评分：专为神经保护设计的MIND饮食和一般饮食质量指标健康饮食指数-2020（HEI-2020）（48）。我们假设：（1）MIND饮食与认知表现的相关性比HEI-2020更强；（2）更健康的饮食将支持认知弹性，减轻病理与认知之间的负相关。

2 材料和方法

2.1 研究人群

本研究包括来自MINDSpeed研究的基线数据，该研究是一项2×2随机因子设计试验，旨在评估饮食修改和认知训练相对于对照条件在有限正规教育老年人中的可行性（49, 50）。招募自电子医疗记录的符合条件个体是英语使用者、美国出生、居住在印第安纳州马里恩县的≥60岁成年人。排除标准包括患有痴呆、阿尔茨海默病、多发性硬化症、癫痫、双相情感障碍或帕金森病；过去12个月内发生中风或心肌梗死；脑肿瘤手术或脑感染；癌症或根据医疗记录预期寿命较短的其他疾病。有关人群的更多详细信息可在研究设计出版物中获得（49）。

年龄、性别、种族和教育水平是自我报告的。教育被转换为连续变量，将"高中毕业后参加培训或课程"的回应分配为13年教育，以在多元回归模型中保留自由度（df）。包括高血压、糖尿病、中风、心肌梗死（MI）和轻度中风/短暂性脑缺血发作（TIA）在内的慢性疾病通过电子医疗记录获得。除非新近确诊为临床放射学（n = 1），否则中风数据基于医疗记录。"不知道"的回应（糖尿病n = 1；中风n = 1；MIn = 3；TIAn = 8）在分析中被重新编码为"无"。中风和TIA合并为一个类别。身高、体重和血压由研究助理评估。BMI根据基线临床测量数据计算为[体重（磅）/（身高（英寸）²）× 703]。使用老年抑郁量表（GDS）（30分量表）测量抑郁情况（51）。更高分数表示更多抑郁症状。根据Neighborhood atlas（52, 53）确定每个参与者当前地址的全国和州级区域剥夺指数（ADI）得分。ADI得分越高表示劣势越大。为确定载脂蛋白E（APOE）基因型，从血液样本中提取基因组DNA，并按照制造商协议（54）使用DNeasy血液和组织试剂盒（Quagen, Inc.）进行扩增DNA的限制性酶消化。个体被分类为APOE ε4，如果他们至少携带一个ε4等位基因。

基线时，MINDSpeed队列由180名参与者组成。其中，169名完成了基线VioScreen FFQ（见下文），75名完成了基线MRI扫描。完成MRI的参与者在研究的人口统计、饮食或认知变量方面无显著差异，除了平均教育水平显著更高以及抑郁症状略轻的趋势，与未完成MRI的参与者相比。本研究包括在基线完成FFQ、MRI扫描和认知测试的参与者（n = 72）。为确保有效饮食数据质量同时维持足够的样本量，排除了能量摄入不合理的参与者（<600或>7,000千卡/天），最终分析样本为66名。使用更严格阈值（例如，排除>5,000（n = 63）或>4,500（n = 60））的敏感性分析产生了类似结果。

2.2 神经影像

2.2.1 MRI协议

MRI用于测量白质高信号和脑实质体积。扫描在Siemens 3.0T Prisma（Siemens, Erlangen, Germany）扫描仪上使用64通道头部线圈阵列获取，序列如前所述（49）。本研究使用T1加权磁化准备快速梯度回波（MPRAGE）和T2加权液体衰减反转恢复（FLAIR）序列。

2.2.2 白质高信号体积

白质高信号（WMH）体积作为cSVD的标志。病灶通过病灶生长算法（LGA）从病灶分割工具箱（LST）3版用于统计参数映射12（SPM12）进行分割（55）。LST-LGA算法首先将T1图像分割为三个主要组织类[脑脊液（CSF）、灰质（GM）和白质（WM）]。这些信息随后与共配准的T2-FLAIR的强度结合，以计算病灶信念图。通过在预选阈值（k）内对这些图进行阈值处理，获得初始二值化病灶图，随后沿在T2-FLAIR图像中显示高信号的体素进行生长。结果是病灶概率图。建议阈值0.5用于从概率图中获得二值分割值，如LST官方网站推荐。

我们使用k = 0.25的阈值，这在老年糖尿病患者中已显示与经验丰富的阅读者的总病灶体积（TLV）测量具有最大一致性（56），并且比预设阈值k = 0.3提供更敏感的病灶检测，后者在多发性硬化症患者中已显示最大一致性（55）。0.25阈值和0.3阈值的结果显示出r = 1.0的相关性。结果使用HTML报告以及SPM显示工具在FLAIR和MPRAGE图像上与重叠的病灶概率图一起进行视觉检查，以确定是否有体素被错误识别为WMH。一名参与者因估计的病变超出脑组织而被排除。TLV（mm³）被用作结果，高度右偏。应用了立方根变换以使数据标准化。

2.2.3 脑体积

海马体积和总皮质体积用作脑萎缩的估计。使用Desikan-Killiany图谱进行皮质重建和分区，以及对皮下结构进行体积分割，使用FreeSurfer版本7中的标准"recon-all"管道完成（57–60）。主要标准处理步骤包括强度归一化、头骨剥离、皮下结构分割、表面重建、白质和软脑膜表面的皮质分区、皮质表面配准到共同图谱（61）。使用Freeview对重建的皮质表面分区和切片分割进行了视觉检查。一名参与者因过度运动而被排除，三名参与者因大中风导致变形而被排除。

总体积计算为左右半球的总和。为了解决个体头颅大小差异，脑体积使用残差法根据总颅内体积（ICV）进行调整。具体来说，为每个体积（y）与估计ICV（x）拟合线性回归，残差用于后续分析。比例调整方法也进行了评估；然而，与先前文献一致，残差法产生更可解释和生物上合理的生物可解释结果（62–64）。

2.3 饮食信息

通过使用Viocare Technologies验证的（65, 66）、计算机化的、半定量VioScreen食物频率问卷（FFQ）收集参与者过去3个月的估计平均饮食信息。研究工作人员在iPad上准备FFQ，描述问卷和格式，并引导他们完成第一部分（即谷物和面包食品群），然后让受试者独立完成其余部分，偶尔检查进度并解答问题。系统采用分支问题格式，允许对最多156种食物进行量化，并允许使用相应图像选择份量大小，旨在提高回忆准确性和减少多种形式的偏见（65）。VioScreen自动化分析提供食物群组、营养素和饮食模式评分的汇总数据。

基于当前美国饮食指南（DGA）2020–2025的健康饮食指数（HEI）2020评分是Viocare技术的自动化输出（48）。2020–2025 DGA建议与2015–2020指南完全一致（67）。总分是13个组成部分的总和，包括9个充足成分：总水果、全水果、总蔬菜、绿叶和豆类蔬菜、全谷物、奶制品、总蛋白质食品、海鲜和植物蛋白质、脂肪酸，以及4个适度成分：精制谷物、钠、添加糖和饱和脂肪。每个成分根据消费量在0到10或0到5的范围内评分，总分范围为0到100，得分越高越符合饮食指南和建议。日常卡路里摄入量（kcal/天），作为VioScreen FFQ的自动化输出。身体活动水平也通过VioScreen FFQ自我报告，分类为久坐、低活跃、活跃、非常活跃或极其活跃。

MIND饮食评分根据我们先前报告（68）中描述的方法，基于FFQ中参与者的直接输入计算；代码在GitHub上公开提供：

在此样本中，MIND饮食和HEI 2020分数呈正相关（Pearson r = 0.64；p < 0.001）。平均而言，基线FFQ和MRI在2.8±7.6天内完成（范围：0–41天）。

2.4 认知测量

MINDSpeed研究中使用的认知测试如前所述（49, 50）。所有测试编码使更高分数表示更好的认知表现。每个测试的原始分数转换为标准化z分数。综合分数计算为包含测试的z分数的平均值。使用了三个综合指标：记忆综合指标、执行综合指标和总认知综合指标。

记忆综合指标包括：RBANS更新的4次10词学习和延迟回忆（69）；MMSE（70）中的定向项目和3对象回忆。执行综合指标由以下组成：3字母语音流畅度（71）；3类别语义流畅度；韦氏成人智力测验（WAIS）-IV（72）的符号搜索；连线测试B，完成所需秒数（73）；Stroop色词干扰测试，色词分数（74）；MMSE（70）中倒序拼写WORLD；MMSE（70）中的3步命令。然后，总体认知综合指标计算为记忆和执行综合z分数的平均值。

MMSE分数（0-30分；分数越高表示认知能力越好），包括传统和教育修正分数（75）在人口统计表中报告，以便与其他研究进行比较，但未用于分析。

2.5 统计分析

我们首先使用多变量线性回归模型检查每种饮食模式评分（MIND饮食评分、HEI-2020评分）与认知表现的关系。我们测试了与认知综合评分的关系，然后分析特定领域记忆和执行功能综合指标。所有模型都调整了年龄（连续，年）、性别（二分法：女性/男性）和教育水平（连续，年）。

对于显著关联，运行了额外的模型，包括神经影像测量：WMH、海马和皮质体积（全部为连续变量），以测试这些关联是否独立于结构性脑病理。影像测量首先单独输入，然后在同一模型中同时包含。检查每个模型的方差膨胀因子（VIF）以评估多重共线性。Pearson相关性分析用于评估神经影像测量之间的关联。相关系数按关联强度解释如下：可忽略（<0.10）、弱（0.10–0.39）、中等（0.40–0.69）、强（0.70–0.89）、非常强（0.90–1.00）（76）。

然后，我们考察了结构性脑病理（WMH、海马和皮质体积）与认知表现（认知、记忆、执行综合指标）之间的关系。初始模型不包含交互项或饮食评分的主要效应，以表征主要效应。所有模型都调整了年龄、性别和教育水平。

交互模型随后测试饮食是否调节脑病理与认知之间的关系。测试交互效应是测试储备或弹性因素的首选方法（19, 22, 77, 78）。为每个病理指标、认知结果和饮食模式分别拟合单独模型。每个模型包括作为自变量的病理指标、作为调节变量的饮食，以及它们的交互项（病理×饮食）。所有交互模型都调整了年龄、性别和教育水平。

对于显著的交互项（p < 0.05），使用事后简单斜率分析进一步探查调整后的模型以促进解释（79–81）。该方法使用全部数据（非分组）来估计预测变量（脑病理）对结果（认知表现）在调节变量（饮食评分）三个特定水平下的条件回归斜率：低于平均值一个标准差（SD）（低饮食评分）、平均饮食评分、高于平均值一个SD（高饮食评分）。估计值表示饮食评分条件下的脑病理与认知的调整后关联。统计检验确定该值处的部分回归线斜率是否显著不同于零。在解释中同时考虑p值和效应量。使用interactions和jtools R包计算和绘制简单斜率。

双尾p值<0.05被认为具有统计学意义。在整个手稿中，β表示标准化贝塔估计，而B表示来自模型的非标准化贝塔估计，附带95%置信区间（CI）。对于系数贝塔，效应量在0.10和0.29之间被视为小，0.30–0.49为中等，0.50或更大为大效应量（82）。效应量95%置信区间（CI），计算为贝塔估计±（1.96×标准误差），如果区间不跨越零点则被视为显著（83）。所有线性回归模型中的误差残差均通过正态性假设检验。所有数据均在R studio（R版本4.4.3）中分析。

3 结果

3.1 参与者人口统计

本研究包括来自MINDSpeed队列的66名基线FFQ、MRI和认知测试数据有效的参与者。参与者特征总结见表1。样本由平均年龄65.4±4.9岁的老年人组成，主要为女性（73%）。大多数参与者认定为黑人（65.2%），一半样本受过高中教育，22.7%高于高中，27.3%低于高中。队列表现出高心血管风险因素负担：60.0%肥胖，43.9%患有糖尿病，80.3%患有高血压，10.6%有心肌梗死病史，15.2%有中风或TIA病史。MIND饮食平均得分为5.6±1.9，HEI-2020平均得分为59.5±11.4。

3.2 饮食模式与认知的直接关系

在调整了年龄、性别和教育后，MIND饮食评分与总体认知综合指标呈正相关（β = 0.32，95% CI：0.09–0.54，p = 0.008）（图1A）。在按领域分析时，MIND饮食评分与记忆综合指标显著相关（β = 0.34，95% CI：0.11–0.58，p = 0.005）（图1B），但与执行功能综合指标无显著相关（β = 0.16，95% CI：-0.08至0.40，p = 0.19）（图1C和表S1）。相比之下，HEI-2020评分与认知综合指标（β = 0.13，95% CI：-0.11至0.37，p = 0.28）、记忆（β = 0.13，95% CI：-0.12至0.37，p = 0.31）或执行功能（β = 0.08，95% CI：-0.16至0.33，p = 0.50）无显著相关（图1D–F和表S1）。

在调整WMH体积后，MIND饮食评分与总体认知综合指标的关联仍显著（p = 0.02），但在调整海马体积（p = 0.07）或皮质体积（p = 0.10）后不再显著（表S2）。然而，MIND饮食评分与记忆综合指标的关联在调整每个脑病理测量（WMH、海马和皮质体积）后均显著，以及同时调整时仍显著（所有p < 0.05）（表S3）。所有VIF均低于1.5，表明无显著多重共线性问题。神经影像测量间的相关性较弱：WMH与皮质体积呈负相关（r = -0.32，p = 0.01），但与海马体积无显著相关（r = -0.23，p = 0.08）。海马体积和皮质体积呈正相关（r = 0.32，p = 0.01）。

3.3 结构性脑病理与认知的直接关系

在调整年龄、性别和教育水平的模型中，更大的WMH体积与较差的总体认知综合指标相关（β = -0.34，95% CI：-0.57至-0.11，p = 0.004），以及执行功能（β = -0.33，95% CI：-0.57至-0.10，p = 0.006），与记忆存在边际关联（β = -0.24，95% CI：-0.49至0.01，p = 0.056）（表S4）。海马体积或皮质体积均未显著与认知综合分数相关（表S4）。

3.4 白质高信号体积和饮食的交互

我们随后测试了饮食（MIND饮食、HEI-2020）是否调节结构性病理和认知之间的关系，完整模型见表S5–S7，事后简单斜率分析见表S8。每个交互模型控制年龄、性别和教育。

MIND饮食评分与WMH体积在总体认知综合指标（β = 0.47，95% CI：0.28–0.66，p < 0.001）、记忆（β = 0.34，95% CI：0.12–0.57，p = 0.003）和执行功能（β = 0.44，95% CI：0.23–0.66，p < 0.001）上存在显著交互作用（图2A–C和表2）。在简单斜率分析中，WMH体积在低MIND饮食评分（-1 SD = 3.8）时与认知存在显著负相关，在总体认知综合指标（β = -0.62，95% CI：-0.86至-0.30，p < 0.001，图2A）、记忆（β = -0.43，95% CI：-0.70至-0.16，p = 0.002，图2B）和执行功能（β = -0.62，95% CI：-0.87至-0.36，p < 0.001，图2C）上尤为明显。然而，在平均（5.7）或高（+1 SD = 7.5）MIND饮食评分时，WMH与认知表现无显著相关（所有p > 0.05）（图2A–C）。相比之下，HEI-2020评分未显著调节WMH体积与认知的任何结果（所有p > 0.05）（图2D–F和表2）。完整交互模型见表S5，简单斜率见表S8。

3.5 海马体积和饮食的交互

海马体积与任一饮食评分（MIND或HEI-2020）对任何认知综合指标均无显著交互作用（所有p > 0.05）（表2）。完整模型见表S6。

3.6 皮质体积和饮食的交互

MIND饮食评分与皮质体积在总体认知综合指标（β = -0.30，95% CI：-0.56至-0.04，p = 0.02）和执行功能的边际交互作用（β = -0.27，95% CI：-0.54至0.002，p = 0.051）显著，但对记忆无显著交互作用（β = -0.21，95% CI：-0.49至0.06，p = 0.13）（表2）。在简单斜率分析中，皮质体积较低与总体认知综合指标较差显著相关，但在低MIND饮食评分（-1 SD = 3.7）时（β = 0.44，95% CI：0.12–0.77，p = 0.008），而在平均（5.6）或高（+1 SD = 7.4）MIND饮食评分时，与认知无显著相关（p > 0.05）（图3）。对于HEI-2020评分，皮质体积与任何认知综合指标之间均无显著交互作用（所有p > 0.05，表2）。完整交互模型见表S7，简单斜率见表S8。

4 讨论

在本横断面研究中，研究对象是高痴呆风险老年人，较高的MIND饮食依从性与更好的记忆表现相关，并显著调节结构性脑病理与认知的关系。MIND饮食显示出比HEI-2020饮食模式更强且更一致的效果。这些发现支持MIND饮食可能促进认知弹性的概念，使个体在存在结构性脑病理的情况下更好地维持认知功能。

4.1 饮食与认知

MIND饮食评分与更好的认知表现呈正相关，主要体现在记忆领域。MIND饮食评分每增加一分，与记忆表现增加约0.13分相关，调整年龄、性别和教育后。MIND饮食与记忆的这种关联在调整结构性脑病理测量后仍然独立存在，因为与WMH、海马和皮质体积调整后，这种关联仍显著。这些发现表明，MIND饮食可能通过超越结构性脑完整性单独的机制支持认知功能，特别是记忆。饮食质量可能增强代偿过程或其他未探索的机制，使个体在存在脑损伤的情况下保持认知表现。

相比之下，HEI-2020评分与认知无显著相关。这一区别突显了MIND饮食及其成分对脑健康的特异性。虽然HEI反映了对心血管代谢健康的一般膳食指南，但MIND饮食强调具有假设神经保护特性的食物和营养素。尽管MIND饮食和HEI相关，但我们的发现强调了饮食组成的特定性，特别是对影响认知老化和脑健康结果的食物的重视。

4.2 病理与认知

在排除饮食因素的模型中，WMH体积与总体认知综合指标和执行功能独立相关，与记忆存在边际关联。然而，海马体积和皮质体积在调整模型中与认知无独立相关。这些发现表明，脑血管疾病在该人群中可能对认知功能产生更突出的影响，该人群具有高血管和代谢疾病负担。

4.3 饮食作为病理-认知关系的调节因素

饮食质量显著调节了结构性脑病理与认知之间的关系。较高的饮食质量减轻了脑病理——特别是WMH和皮质体积——与认知表现之间的负相关，与年龄、性别和教育无关。

最一致和稳健的调节效应是MIND饮食和WMH体积之间的。在低MIND饮食评分时，更大的WMH体积与更差的认知表现相关，效应量为中到大。然而，这些负相关在平均和高MIND饮食评分时明显减弱，不再显著。这种模式表明，MIND饮食依从性更高的个体可能比仅根据其白质疾病负担所预期的表现出更好的认知表现。这对具有主要和次要脑血管疾病的群体（如中风和cSVD）以及正常老化中具有临床意义，因为WMH随着年龄增长而增加，即使在认知正常的群体中也是如此。它也强化了WMH作为脆弱群体中认知衰退可修改贡献者的临床相关性。

皮质体积上观察到较有限的调节作用。在低MIND饮食依从性下，更大的皮质体积与总体认知表现呈正相关，效应量小到中等，而这种关系在平均和高MIND饮食评分时减弱。该关系对总体认知表现观察到，但仅对执行功能有边际显著性，对记忆领域不显著。这种模式与弹性框架一致，即饮食质量可能减少维持认知功能对结构性脑完整性的依赖。

相比之下，HEI-2020评分未显著调节WMH体积-认知或皮质体积-认知关系，进一步突显MIND饮食对认知弹性的特异性。这种模式表明，与一般饮食质量相比，MIND饮食的高依从性可能更有效地减轻白质疾病和皮质神经退行性变对认知的影响。

饮食质量未显著调节海马体积与认知的关系，这可能表明饮食相关的弹性可能更有效缓冲血管和弥漫性皮质病理而非海马萎缩（AD相关神经退行性变的标志）对认知后果的影响。或者，缺乏调节可能反映了该队列的潜在病理特征，即海马萎缩可能不会驱动认知功能。因此，其对AD特异性过程的影响尚不明确。

总体而言，这些调节效应支持认知弹性或补偿框架，即MIND饮食的依从性增强大脑补偿结构性损伤——特别是脑血管病理和皮质变化——而不伴随相应认知障碍的能力。

4.4 与先前文献的相关性

这些发现与先前将MIND饮食与更好认知结果联系起来的观察性研究相一致并扩展。纵向研究表明，MIND饮食的高依从性与认知衰退减缓相关（38, 40）。虽然大多数研究测试全局认知，但更强效应在情节记忆、语义记忆和感知速度方面被发现（38）。本研究扩展了这一文献，证明这些益处在种族多样化、社会经济地位较低、痴呆高风险队列中持久存在，特别是针对记忆功能。值得注意的是，记忆领域的特定发现与3个月MINDSpeed随机临床试验结果一致，其中高多酚MIND饮食零食选择性地改善了记忆表现（50）。这表明记忆可能对高风险人群中高抗氧化剂和多酚食物的饮食干预特别敏感，这些食物在MIND饮食中被强调。

我们的结果也与先前的认知弹性研究一致。Rush记忆和衰老计划（MAP）队列中，主要由高教育白人参与者组成，发现MIND饮食与独立于死后神经病理的认知能力相关，支持认知弹性（31, 32）。虽然未检测到与死后神经病理的交互效应（31），但研究设计、病理测量（死后vs. in vivo）、疾病负担和人群特征的差异可能解释了这种不一致。额外证据支持饮食对脑血管疾病的弹性。最近一项研究发现，鱼、健康油和坚果减弱了cSVD的弥散MRI测量与认知表现之间的关联，但对WMH无效（84）。除人群差异外，我们的研究结果发现WMH的显著调节效应，可能表明，与这些孤立成分相比，综合饮食模式可能对缓冲实质性白质疾病的认知后果是必要的。这一解释得到了MIND饮食对中风幸存者认知益处研究的支持（85, 86），并将在美国国立卫生研究院（NIH）支持的评估中风后饮食弹性的正在进行的试验中评估（87）。

虽然我们未观察到海马体积与认知关系的调节，但2年U.S.研究（POINTER）的多领域生活方式干预报告表明，多领域生活方式干预为海马易感性提供保护（88）。报告显示，基线海马体积较小或tau负担较高的个体从结构化干预组中获得更大的认知益处（89, 90）。虽然这可能归因于MIND饮食、身体活动和/或试验中的认知参与，但这些发现支持生活方式干预增强高风险人群认知弹性的假设。

其他研究也表明，健康饮食模式可横断面减弱年龄相关功能性白质连通性变化与认知的负面影响（91）和纵向减轻（92），并可能以性别特异性方式调节神经精神症状与认知的关系（93）。MIND饮食还被发现可横断面调节系统性炎症与神经炎症和认知功能的关系（94）。重要的是，传统上研究的储备相关因素，如作为代理的教育，有时（95），但往往未（84, 96, 97）调节WMH对认知的影响，而饮食已被证明可调节白质疾病-认知效应。这些传统储备变量可能部分通过生活方式因素（包括饮食）发挥作用。

总体而言，这一文献支持饮食作为认知健康独立贡献者和病理-认知关系调节因素的作用，强化了其作为老化和疾病中可修改弹性因素的相关性。

4.5 潜在生物学机制

本研究观察到的调节效应可能由几种生物学机制解释。MIND饮食强调富含抗炎和抗氧化化合物的食物，如维生素E、C、K、B族维生素、类胡萝卜素、类黄酮和其他多酚以及健康脂肪，这些与更好的认知结果相关（38, 98–100）。中枢神经系统和血管损伤导致神经炎症、胶质增生和自由基释放（101），MIND饮食可能通过降低氧化应激来中和这些效应（102）。

WMH反映了慢性微血管损伤、缺血、炎症、内皮功能障碍和血脑屏障（BBB）通透性变化。先前工作表明，健康饮食成分可能保护内皮和BBB免受缺血损伤（84, 103）。其他可能的机制可能包括增强的神经血管耦合、神经元膜流动性、代谢效率以及突触可塑性和传递，这些可能有助于在结构性损伤存在下维持认知表现。然而，这些提出的机制仍然是推测性的，本横断面研究未进行测试。纵向、机制研究需要确定MIND饮食是否与这些保护或代偿过程相关，以及MIND饮食如何随时间影响病理与认知衰退的关系。

4.6 优势和局限性

本研究的优势在于独特的MINDSpeed队列，该队列代表了高风险人群中难以触及、代表性不足的群体，包括大量黑人女性、低教育成就、高血管风险因素和总体较差的饮食质量（50, 68）。鉴于该队列中相对较低的饮食质量，MIND饮食符合的全部影响可能尚未体现。其他优势包括使用建立的神经影像生物标志物、特定领域认知结果以及测试储备变量的推荐分析方法（22）。

局限性包括适度的样本量和横断面设计，这阻碍了因果推断。此外，本研究中的所有个体均来自印第安纳波利斯都会区，可能限制结果的普遍性。饮食和其他健康因素是自我报告的，因此可能有偏见。未来研究需要更大、更多样化的样本以及客观测量饮食摄入的方法。值得注意的是，这些结构性病理并非独立，因为WMH与皮质和海马体积损失相关（104, 105）。此外，缺乏阿尔茨海默病特异性生物标志物，如β-淀粉样蛋白或磷酸化tau，限制了我们将血管和AD对认知功能的贡献区分开来的能力。

4.7 未来方向

未来研究应检查饮食弹性在不同类型和严重程度的脑病理中的作用，并探索其他储备相关因素。纵向和干预研究纳入in vivo脑血管疾病、AD病理和神经退行性变的生物标志物，对于澄清时间关系和因果机制至关重要。正在进行和已完成的干预研究提供了测试这些假设的机会。虽然在3年MIND饮食试验中，使用人口统计和心血管风险因素测试了调节效应，效果最小（106, 107），但未来研究应扩展调节分析，包括生物标志物，以更好地表征哪些病理-认知关系对饮食干预最敏感。此外，饮食干预可能对高风险人群最有效。MINDSpeed 3个月试验结果的二次分析可以确定基线脑血管疾病较大的个体是否从高多酚零食或认知速度训练干预中获得更大的认知益处（50）。